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:2015  |  :2  |  问题 :2  |  :46-49

终末期肾脏疾病的遗传因素

李桂森
四川省人民医院肾脏科和肾脏病研究所;电子科技大学医学院,四川成都610072

网络发布日期2015年4月24日

通讯地址:
李桂森
四川省人民医院肾脏科和肾病研究所;四川电子科技大学医学院,成都610072
中国
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支持来源: 这项研究得到了国家基础研究的支持 中国973计划,编号2012CB517600,有争议: None declared., 利益冲突: 没有


DOI: 10.4103 / 2225-1243.155774

Rights 和 Permissions
  Abstract 

遗传因素在慢性肾脏疾病的进展以及终末期肾脏疾病(ESRD)的发展中起着重要作用。目前对ESRD,估计的肾小球滤过率和肾纤维化的研究表明,许多遗传变异与不同遗传研究策略对ESRD的敏感性有关。这些结果可能为ESRD的发展和预防提供新颖的见解。

关键字: 终末期肾脏疾病,估计的肾小球滤过率,纤维化,遗传


如何引用本文:
李刚.终末期肾脏疾病的遗传因素。 J Integr Nephrol Androl 2015; 2:46-9

如何引用此URL:
李刚.终末期肾脏疾病的遗传因素。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2015 [引用 2021年1月29日]; 2:46-9。可从: http://www.topworldnet.com/text.asp?2015/2/2/46/155774


  Introduction 最佳


慢性肾脏病(CKD)已成为重要的公共卫生问题。最近的数据显示,中国成年人中CKD的发生率为10.8%,即估计超过1.19亿。 [1] 一旦发展为终末期肾病(ESRD),然后进行肾脏替代治疗(RRT),一系列并发症的风险将增加,并伴随着预期寿命的显着降低;同时,如果没有适当的RRT,更多的ESRD患者会更早死亡。 [2] 此外,RRT和其他并发症的治疗占用了大量的医疗资源,造成了严重的社会经济负担。因此,它已成为防止或推迟CKD进入ESRD的主要课题。越来越多的研究人员开始关注遗传因素在ESRD发育中的作用,这一点已被大量发表的研究证实。 [3]

ESRD遗传背景的最早研究可能会应用连锁分析或基于候选基因关联研究。近年来,遗传研究策略和技术的飞速发展已经见证了全基因组关联研究(GWAS),外显子组测序,全基因组测序,表观遗传学研究等在CKD和ESRD的遗传背景研究中的应用。

然而,ESRD是各种肾脏疾病处于晚期的常见途径。由于ESRD的病因多种多样,并且CKD进展的病理生理过程复杂,因此ESRD发生的遗传背景调查仍然非常具有挑战性。最近的研究涵盖了与ESRD相关的以下三个方面:(1)直接将ESRD患者纳入遗传背景调查; (2)应用肾小球滤过率(GFR)作为替代。 GFR被认为是反映肾脏功能的最重要参数,并且也受遗传因素影响。从这一方面出发,进一步探讨了从CKD向ESRD进展的遗传危险因素。 (3)一些作者研究了ESRD的常见途径,例如,肾间质纤维化中基因突变的关键因素与ESRD的遗传易感性之间的关系。


  终末期肾脏疾病的遗传易感性研究 最佳


有关ESRD遗传易感性的常见研究策略包括连锁分析,候选基因关联分析,GWAS,外显子组测序等。候选基因关联分析和GWAS是两种应用最广泛的方法。

候选基因关联分析

与ESRD相关的主要候选基因关联分析主要集中在与肾素-血管紧张素系统相关的基因(包括血管紧张素原(AGT)基因,血管紧张素转换酶(ACE)基因,血管紧张素受体基因等),免疫应答基因(包括人类白细胞抗原[HLA]及其受体),细胞因子或炎症因子相关基因等。先前的许多研究表明,ACE基因(ACE I / D)的插入或缺失与ESRD的发生有关。 [3] 最近一项包含12项研究的荟萃分析表明,ACE的D等位基因(比值[OR] = 1.32,95%置信区间[CI]:1.11-1.56, P = 0.002)和DD基因型(OR = 1.67,95%CI:1.25-2.21, P = 0.0004)与糖尿病性肾病诱发的ESRD相关。 [4] 这些遗传多态性也可能增加亚洲高血压患者发生CKD的风险。 [5] 同样,最近的一项荟萃​​分析包括16个有关AGT基因多态性的研究,结果表明T等位基因(OR = 1.13,95%CI:1.02-1.25, P = 0.02)和TT基因型(OR = 1.22,95%CI:1.03-1.45, P = 0.02)的AGT M235T与白种人的ESRD发育有关。 [6]

也包括许多其他候选基因。普拉卡什 [7] 发现杀伤细胞免疫球蛋白(Ig)样受体和HLA相关的基因多态性与ESRD的易感性有关。金 [8] 将白介素17(IL-17)及其受体基因用作候选基因,并发现IL-17E rs 10137082 * C和IL-17RA rs 4819554 * A等位基因与韩国非糖尿病性肾病相关的ESRD相关。雷兹尼琴科 [9] 发现rs12917707(G / T)的T等位基因位于 UMOD 基因降低了患ESRD的风险。博斯特罗姆 [10] 包括96位非糖尿病肾病并发ESRD的非裔美国人和96位健康受试者的19个外显子的直接测序 ACTN4,其启动子区和3'非翻译区,并发现单核苷酸多态性(SNP)( rs 10404257) ACTN4 与发展中的ESRD中非糖尿病性肾病的易感性有关。 [10]

全基因组关联研究

与候选基因关联研究相比,无需确定GWAS的某些特定基因或基因座。但是,这种方法直到近几年才在遗传敏感性研究中得到广泛应用,在ESRD患者中的应用还很有限。一个典型的例子是在1372名ESRD(703名糖尿病ESRD和669名非糖尿病肾病ESRD)和806名对照受试者中进行的GWAS研究,发现在多个非肌肉肌球蛋白重链9 SNP中存在强关联(MYH9)在非糖尿病性肾病引起的非裔美国人ESRD中, [11] 但是高精度测序 MYH9 无法鉴定突变位点以诱导遗传功能改变。 [12] 通过对该基因及其附近区域的进一步分析,发现 APOL1,与 MYH9,与ESRD密切相关,换句话说, APOL1 可能是ESRD真正的易感基因。 [13] 在3067名非洲裔美国人中进行的进一步研究表明,同时携带两个突变的等位基因(G1和G2)的个体罹患CKD和发展为ESRD的风险显着升高。 [14] 环境因素(例如,艾滋病毒感染)的相互作用和 APOL1 风险等位基因进一步增加了罹患CKD和ESRD的风险。 [15] 对一组由干扰素引起的局灶性节段性肾小球硬化患者的另一项研究表明,干扰素和toll样受体拮抗剂显着提高了α-干扰素的表达水平。 APOL1,暗示了 APOL1 参与肾病的发展。 [16]


  从估计的肾小球滤过率角度看终末期与肾脏疾病相关的易感基因 最佳


肾小球滤过率是评估肾功能的主要标准。近年来发表的研究倾向于集中在估计的肾小球滤过率(eGFR)上,以寻找与ESRD相关的易感基因。 ķöttgen [17] 发现的SNP UMOD, SHROOM3,GATM / SPATA5L1 与eGFR水平和T等位基因相关 rs 12917707(G / T)在 UMOD 降低了患CKD的风险。 [17] GWAS的另一项针对高加索人的研究发现了与CKD相关的各种基因中的13个相关SNP,以及与eGFR相关的7个SNP。 [18] 钱伯斯为欧洲祖先所做的大型GWAS研究样本 [19] 发现 rs 10206899和 rs 4805834不仅与其血清肌酸水平显着相关,而且与CKD发生率也相关。但是,对于SNP( rs 17319721)是在欧洲祖先中发现的,据报道与eGFR和CKD有关,我们的验证发现,在中国人群中没有相关性, [20] 说明种族之间可能存在潜在的差异。

上述研究仅作为横截面研究进行。乙öger [21] 包括26308名没有CKD的欧洲祖先,预期随访7.2年。共有2122例新发CKD文献记录。协会研究发现11个SNP(包括 UMOD, PRKAG2,ANXA9,DAB2,SHROOM3)与CKD有关,提示这些SNP可能与ESRD的易感性有关。最近的一项研究包括63,558名欧洲祖先,他们被连续确定eGFR水平并调查了导致eGFR降低的遗传变异。第一阶段GWAS荟萃分析针对CKDGen联盟的16个队列和总共45,530例患者,并在第二阶段研究中的13个队列中进行了重复。对这两个阶段的荟萃分析表明,SNPs在 UMOD ( rs 12917707), 加仑11 ( rs 1019173CDH23 ( rs 875860)与eGFR的快速下降有关。 [22]

另一项研究基于大量的GWAS样本,并选择了2400万个SNP插入/删除(INDEL)。它揭示了19个与肾功能有关的基因座,在5个新发现的基因座中有4个是罕见的变异(错义突变和功能丧失变异)。结果表明,与以前报道的常见变异相比,罕见变异对血清肌酸的影响更大。 [23] 该结果表明,常规GWAS研究可能无法确定在CKD或ESRD中更重要的罕见变异。


  肾纤维化终末期肾脏疾病的遗传易感性 最佳


间质纤维化是导致慢性肾功能衰竭的最重要的常见途径。因此,许多研究人员试图研究以肾脏纤维化为重点的慢性肾衰竭的遗传背景。肾小管间质纤维化是一个复杂的病理生理过程,涉及各种细胞因子,信号传导途径以及炎性细胞和肾脏固有细胞。 [24] 通常研究的细胞因子包括转化生长因子β1 (TGFβ1),骨形态发生蛋白,血小板衍生生长因子,肝细胞生长因子等。 [25] 从理论上讲,这些与肾纤维化有关的细胞因子或信号分子的遗传变异可能会影响其发生和发展。 [26] 其中,TGFβ1在纤维化发展中的核心地位已引起广泛关注。 [25],[26] 一项针对白人ESRD患者的研究发现,TGF中T869C和C509T的变异β1例与ESRD易感性增加有关。 [27] 中国的研究数据还表明TGF的T869C变异β1是导致男性高血压患者肾功能恶化的原因。 [28] 免疫球蛋白A肾病(IgAN)的研究发现TGF的T869C变异β1与IgAN中的严重肾间质纤维化有关, [29] 但是,由于只有少数患者在ESRD的早期进行肾脏活检或反复进行活检,因此间质纤维化的严重性和进展尚不清楚,因此从肾脏纤维化的角度来看仍然存在局限性。

尽管已经发表了许多有关ESRD遗传易感性的研究,但它们只能解释部分患者群体的遗传易感性,而未预测CKD患者发展ESRD的风险。不同种族之间可能存在不同的遗传变异,以及ESRD发育过程中某些遗传变异的机制(例如 APOL1 变化会增加ESRD风险)仍不清楚。因此,我们需要充分利用新颖的遗传策略和技术来探索遗传变异和ESRD的相对性和潜在机制。


  Acknowledgments 最佳


这项研究得到了中国973计划国家基础研究计划(2012CB517600)的支持。

 
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