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:2016  |  :3  |  问题 :2  |  :53-59

佩罗尼氏病药物治疗的最新进展

杨Lu, 刘继红
泌尿外科华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科研究所,湖北武汉430030

网络发布日期2016年4月26日

通讯地址:
刘继红
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科,湖北武汉430030
中国
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支持来源: 没有, 利益冲突: 没有


DOI: 10.4103 / 2394-2916.181219

Rights and Permissions
  Abstract 

佩罗尼氏病(PD)是一种伴随阴茎疼痛,弯曲,勃起功能障碍和心理社会问题的阴茎白膜性获得性纤维化疾病。最近的证据表明,PD的病因和病理生理的当前不确定性正在增加。根据PD的自然病史,该疾病可分为急性期和纤维化期,这极大地决定了治疗方案。口服,病灶内药物治疗和局部治疗适用于急性期,而手术治疗仅建议在纤维化期形成稳定斑块。尽管已经在临床前和临床研究中评估了多种药物,但其中一些仍可用于临床,并取得令人满意的结果。最近的研究表明,在改善症状和限制疾病进展方面取得了可喜的成果,尤其是唯一获得美国食品和药物管理局批准的胶原酶 组织溶梭菌 以及一些多模式疗法。在这项研究中,我们回顾了目前可用的药物,并重点介绍了PD药物疗法的最新进展。但是,仍然需要进一步的高质量研究来阐明PD的发病机理,更重要的是,找到有效且安全的PD治疗药物。

关键字: 阴茎弯曲,勃艮第′病药物疗法斑块


如何引用本文:
栾Y,刘健。佩罗尼氏病药物治疗的最新进展。 J Integr Nephrol Androl 2016; 3:53-9

如何引用此URL:
栾Y,刘健。佩罗尼氏病药物治疗的最新进展。 J Integr Nephrol Androl [在线在线] 2016 [引用 2021年1月29日]; 3:53-9。可从: http://www.topworldnet.com/text.asp?2016/3/2/53/181219


  Introduction 最佳


佩罗尼氏病(PD)被定义为一种获得性的阴茎白膜纤维化疾病,其特征是局部纤维斑的形成,引起斑块弯曲,疼痛,缩短,勃起功能障碍(ED),并经常导致心理困扰。一项基于人口的研究招募了11,420名美国男性,报告称其中13%的患者被诊断,治疗或患有PD症状。 [1] 另一项流行病学研究发现,年轻患者占整个PD样本的16.9%,他们通常具有更急性的发作和严重的症状发展。 [2]

尽管PD在1743年首次被描述,但病因和病理生理学仍不清楚。目前认为白膜白斑的前期损伤是诱导结缔组织重塑和阴茎中纤维斑形成的主要原因。 [3],[4] 在伤口愈合级联过程中,转化生长因子b1(TGFb1)信号的激活是诱导氧化应激,抑制胶原酶活性,激活胶原合成相关因子并最终促进细胞外基质物质沉积的关键机制。 [4],[5],[6] 另外,诸如遗传,结缔组织疾病,高血压和吸烟以及高水平的低密度脂蛋白等危险因素被认为与PD的存在正相关。 [7],[8]

PD的临床过程可分为两个阶段。初始阶段是急性期,通常从疾病发作开始持续12-18个月,具有疼痛的勃起,渐进性阴茎畸形(包括弯曲,缩短,压痕,变窄,铰链效应或沙漏形畸形)的不稳定症状,和不断发展的纤维斑块。为了更好地了解PD的自然病史,一些研究对未经治疗的PD患者进行了至少12个月的随访。他们发现,大多数患者的阴茎疼痛不会改变或得到改善,而随着时间的流逝,阴茎斑块大小或畸形的可能性大大降低。 [9],[10],[11] 后期是纤维化期,其症状相对稳定至少3个月,并且形成了可触及的硬斑。在此阶段,疼痛并不常见。阴茎畸形不再进行,最有可能出现在背侧,背外侧或腹侧部位。除了一些PD患者可能伴有ED之外,通常还会出现诸如抑郁之类的心理困扰。

PD不是威胁生命的疾病。因此,应在仔细考虑疾病的严重程度,患者的期望,获益以及特定治疗的可能副作用后为每种治疗方案制定治疗计划。治疗的目的主要集中在恢复性功能,改善症状和减轻心理负担上。考虑到治疗策略的选择主要取决于其症状是否稳定,因此确定PD患者的疾病状态非常重要。保守治疗主要用于疾病的急性期,其中包括口服药物,病灶内注射和局部治疗。 [12] 在纤维化期硬斑块形成和症状稳定至少3到6个月之前,不建议手术治疗。 [13] 根据上述治疗原则,对来自639名美国泌尿科医师的PD治疗方案的调查报告称,在这些泌尿科医师中,有81%的患者首选口服药物进行初始治疗,有86%的患者认为手术的最佳时机是在发病后的12个月以上症状。 [14]

尽管已经提出和研究了用于PD治疗的一系列药理学试剂,但是有效药物是有限的。最近的研究,特别是胶原酶 组织溶梭菌 (CCH)是唯一获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗PD的药物,一些多式联运疗法在改善PD症状方面显示出令人印象深刻的结果。此外,已经使用TGFb1,纤维蛋白,手术创伤或白膜同种异体移植成功创建了PD动物模型,这便于科学家探索新的治疗方法。 [15],[16]

外科治疗是纤维化阶段PD治疗的金标准。然而,寻找可靠的微创方法以减轻症状,扭转阴茎斑块形成并在早期限制PD的进展也很重要且必要。本文中,我们回顾了目前可用于PD治疗的药物,并重点关注来自精心设计的临床前和临床研究的PD药物治疗的最新进展。尽管尚无关于PD的标准保守治疗计划,但该综述将为临床医生在面对具有不同疾病状况的PD患者时开具处方提供全面的证据。


  Oral treatment 最佳


维生素E

维生素E是一种天然抗氧化剂,由于其价格低廉且抗发炎的能力强,是用于PD治疗的最早且最常用的口服药物。 [17] 不幸的是,一项双盲,安慰剂对照,随机研究(随机对照试验[RCT])显示,维生素E不能改善PD患者的阴茎疼痛,弯曲或斑块大小的症状。 [18] 一些研究试图将维生素E与其他治疗方法结合使用,但是只有一项观察性研究报道,当PD患者接受维生素E和体外冲击波治疗时,曲率显着降低。 [19]

布达巴

自1959年以来,由于Potaba具有抗炎和抗纤维化的能力,已被开处方用于PD治疗。 [20] 在一项早期,前瞻性,双盲对照研究中,每天口服12g口服potaba仅能改善阴茎疼痛。 [21] 但是,唯一的RCT报告称,与安慰剂相比,给予potaba可以减少斑块大小并防止阴茎弯曲的恶化。 [22] 除轻微症状如恶心,厌食,焦虑和神志不清外,未见严重的副作用。 [23] 需要更多的研究来证实其在PD治疗中的作用。

他莫昔芬

他莫昔芬是一种雌激素受体拮抗剂,具有控制TGFb1释放并阻断白膜的TGFb受体以抵抗纤维发生的潜力。 [24] 但是,基于现有研究的结果,他莫昔芬不能改善阴茎疼痛,弯曲或斑块。 [25]

秋水仙碱

秋水仙碱因其抗炎能力而被引入PD治疗。 [26] 不幸的是,一项RCT和一项回顾性研究报告称,单独使用秋水仙碱或与维生素E联合治疗均未发现症状改善。 [27],[28]

肉碱

肉碱是乙酰辅酶A的抑制剂,具有抗氧化应激的潜力。 [29] 至于其在PD治疗中的用途,临床研究结果不一致。一项随机试验报道,肉碱比他莫昔芬对改善阴茎弯曲的作用更好 [30] 而另一项RCT显示,肉碱疗法与安慰剂相比,曲率,疼痛或斑块大小没有改善。 [18]

己酮可可碱

己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂,具有抗发炎和抗纤维化的特性。 [31] 体外 研究表明己酮可可碱可抑制TGFb1并减少I型胶原和弹性蛋白的沉积。 [31],[32] 动物实验表明,己酮可可碱可诱导白膜上皮细胞的凋亡,减少斑块体积,降低胶原蛋白与成纤维细胞的比例。 [33] 临床研究表明,己酮可可碱组的PD患者与未治疗组相比有更大的斑块改善。 [34] 此外,与己酮可可碱单一疗法相比,口服己酮可可碱和病灶内维拉帕米的联合治疗具有更好的疼痛减轻和ED改善。 [35] 不幸的是,由于数据有限,临床证据不能证实己酮可可碱在PD治疗中的疗效。需要大样本量的高质量研究。

磷酸二酯酶5型抑制剂

根据动物研究的结果,将磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)引入PD治疗中,它们可以降低胶原与平滑肌的比率以及III与I胶原的比率,并增强肝纤维化斑块中的细胞凋亡水平。 PD。 [36] 但是,有关单次或联合使用PED5i的临床研究表明,除ED以外,对症状改善没有影响。 [37],[38]

Omega-3脂肪酸

Omega-3脂肪酸被视为抗炎药。但是,仅有的一项人体研究表明,每天服用1.84 g的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,持续6个月,与安慰剂相比,在改善阴茎弯曲,疼痛,斑块大小和勃起功能方面没有优势。 [39]

辅酶Q10

辅酶Q10是抗氧化剂和消炎药。一项RCT报告称,在早期慢性PD患者中,每天补充300毫克辅酶Q10可以持续24周,从而减少斑块体积和阴茎弯曲,并改善勃起功能。 [40] 有必要进一步研究以确认其对PD治疗的作用。

L-精氨酸

在PD治疗中使用L-精氨酸的理论基础是其激活一氧化氮/环状鸟苷单磷酸途径和抑制TGFb1表达的能力。 [33] 一项动物研究表明,在TGFb1诱导的PD大鼠模型中,L-精氨酸可以减少I型胶原的表达和斑块体积。 [33] 但是,尚无临床研究证实L-精氨酸在PD治疗中的作用。

花青素

从黑大豆中提取的花色苷在纤维蛋白诱导的PD大鼠模型中的作用得到了评估。作者得出的结论是,每天两次以50 mg / kg的花色苷口服给药,持续4周可能对阴茎斑块形成具有消炎和抗纤维化作用。 [41] 但是,尚无临床数据支持其在PD患者中的使用。


  内部治疗 最佳


由于当前口服治疗的不确定性,直接将药物注射入不稳定的阴茎斑块可改善PD症状并限制局部纤维化结节的进展。鼻内治疗可在斑块内提供高浓度药物,并减少全身不良事件。目前,类固醇,钙通道阻滞剂(CCB),干扰素,CCH和间充质干细胞等药物更常参与PD治疗。

类固醇

科特icosteroids were reported as the earliest agents for PD intralesional therapy in 1952 due to their well-known anti-inflammatory properties. [42] 但是,现有研究的不一致结果限制了它们在临床中的使用。例如,一项小型回顾性研究表明,他们具有改善斑块大小和阴茎疼痛的能力, [43] 但进一步的单盲,安慰剂对照研究得出的负面结论是,倍他米松的注射疗法在阴茎弯曲,疼痛和斑块量方面无显着变化。 [44] 免疫抑制,组织萎缩和阴茎皮肤变薄是相对常见的副作用。 [43]

钙通道阻滞剂

PD病灶内治疗涉及两种CCB。一种是维拉帕米作为一种非二氢吡啶型CCB,另一种是尼卡地平作为二氢吡啶型CCB的代表。在PD患者中病灶内注射维拉帕米的依据是它可以调节成纤维细胞功能和细胞外基质的产生。但是,有关维拉帕米单药治疗的结果在不同研究中并不一致。尽管一些研究表明维拉帕米可降低曲率和斑块大小, [45],[46] 一项RCT得出结论,维拉帕米组与安慰剂组在阴茎弯曲度,疼痛,斑块体积方面无显着差异。 [47] 最近,大多数联合疗法的结果使我们更有信心在维他命PD治疗中使用维拉帕米。在多模式疗法中同时报道了阴茎弯曲,斑块大小和勃起功能的改善,例如病灶内注射维达帕米口服他达拉非,抗氧化剂或己酮可可碱。 [35],[48],[49]

尼卡地平具有抗发炎,抗伤害感受和减少细胞外基质中胶原蛋白以及糖胺聚糖的特性。 [50] 在一项前瞻性,随机和单盲临床试验中,招募了74名急性期至纤维化期过渡期的PD患者,每两周接受10 mg尼卡地平或生理盐水的病灶内注射,共六次注射。与对照组相比,尼卡地平改善了阴茎疼痛,国际勃起功能指数5分和斑块大小。另外,没有报道严重的副作用。 [51]

尽管现有研究得出了一些有希望的结果,但仍需要高质量的临床试验来证实CCB在PD治疗中的有效性和安全性。

干扰素 a-2b

病灶内使用干扰素a-2b治疗PD可以追溯到1991年的一项研究,该研究表明该药物具有降低成纤维细胞增殖,减少细胞外基质以及培养的人PD成纤维细胞胶原蛋白生成的能力。 [52] 十年前,一项单盲,多中心,安慰剂对照的平行研究评估了平均症状持续时间为20个月的PD患者中干扰素a-2b的疗效和安全性,并报告了病灶内注射剂量的干扰素a-2b共5× 10 6 每两周一次,持续12周是有效且安全的,可减少阴茎弯曲,斑块量和疼痛。 [53] 但是,另一项随机设计的研究评估了PD患者的症状<疗程为6个月,据报道,与维生素E组相比,干扰素a-2b组或干扰素a-2b +维生素E组仅可缓解疼痛。 [54] 最近,一些回顾性研究发现,使用干扰素a-2b进行病灶内治疗只能改善连续的PD患者的阴茎弯曲。 [55],[56] 这些研究之间的差异表明,病灶内使用干扰素a-2b的影响可能部分取决于疾病的阶段。此外,临床医生在开药时应注意其潜在的不良事件,包括发炎和类似流感的症状。

梭菌胶原酶

CCH,一种细菌产生的胶原蛋白降解酶 溶组织梭状芽胞杆菌具有降低胶原蛋白I和胶原蛋白III并增加成纤维细胞凋亡的潜力。 [57] 到目前为止,CCH是第一个也是唯一的FDA批准的具有稳定斑块和背侧或背外侧弯曲度超过30的PD患者的药物°。该决定主要来自最大佩隆尼功效和安全性研究I和II的调查结果。 [58] 这两个大型RCT均包含400多名患者,并在24周内进行了八次高达10,000 U CCH的注射,并对患者进行了为期1年的随访。结果表明,与安慰剂相比,病灶内注射CCH改善了阴茎弯曲和PD症状困扰评分,表明CCH对PD治疗中身心改善的临床疗效。另一项III期开放标签研究也得出了相似的结果。 [59] 用CCH进行PD治疗的副作用包括轻度至中度的阴茎挫伤,肿胀和疼痛,但大多数都能自动解决,表明CCH在PD治疗中是相对安全的药物。 [60]

间充质干细胞

脂肪组织衍生干细胞(ADSC)是再生医学中使用最广泛的间充质干细胞之一。最近,一些研究评估了ADSC在PD动物模型中的预防和治疗作用。在TGFb1诱导的PD大鼠模型中,在模型的第0天或第30天向病灶内注射50万个ADSC可以改善对海绵状神经电刺激的勃起反应,并通过减少组织金属蛋白酶的表达和抑制作用来预防或减少Peyronie样变化。增加基质金属蛋白酶的水平和活性。 [61] 在另一只动物研究中证实了相似的功效和机制,涉及病灶内注射ADSC或人干扰素a-2b修饰的ADSC。 [62] 尽管只有五名患者参加了该研究,但第一项人类试验评估了胎盘基质来源的间充质干细胞(PM-MSC)在PD治疗中的可行性和效果。 PM-MSC注射可增加勃起功能的峰值收缩速度,三个月后十个可管理斑块中有七个会完全消失。 [63] 将来需要进行更大样本量的长期临床试验。

其他目标

在纤维蛋白和凝血酶诱导的PD大鼠模型中研究了通过沉默组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC2)的PD治疗。在建模的第15天进行病灶内单次注射编码HDAC2小发夹RNA的腺病毒,并在第30天评估白膜的组织学变化。此外,将HDAC2小干扰RNA预处理然后TGFb1刺激应用于从人PD分离的成纤维细胞中斑块检测纤维化和凋亡相关基因表达的变化。据报道,沉默HDAC2可以减少炎性细胞浸润,降低磷酸化Smad3表达,并缩小斑块大小。 体内。它还抑制TGFb1诱导的胶原蛋白的产生和成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化,并降低多聚ADP-核糖聚合酶1和细胞周期蛋白D1的表达,从而调节成纤维细胞的凋亡和细胞周期 体外. [64] 这些发现提出了通过抑制HDAC2来治疗PD的新靶标。

另一项研究着重于PD中的凋亡信号传导,发现纤维化斑块中出现凋亡的部分原因是内在途径。因此,该途径中涉及的诸如bax,bcl-2和caspase 9等分子可能是PD治疗的新靶标。 [65]

尽管以上大多数药物在临床使用之前需要更多证据来证实其在PD治疗中的作用,但药物治疗仍是疾病急性期的首选。不幸的是,目前尚无关于标准治疗计划的共识,也没有常规使用任何口服药物治疗PD。但是,根据美国泌尿科协会和欧洲泌尿科协会的最新指南,提出了一些治疗原则和建议供临床医生参考。首先,临床医生应评估PD患者的疾病状况和心理状态,然后在选择最终方案之前与他们讨论可用的选择,已知的益处以及与每种疗法相关的风险。当PD处于急性期,并伴有阴茎疼痛和畸形恶化等活动症状时,最好选择保守治疗。在这些存在的药物中,临床医生向PD患者建议这些药物的潜在不良事件后,仅建议病灶内CCH,干扰素a-2b和维拉帕米可改善阴茎弯曲。此外,临床医生可能会提供体外冲击波疗法以减轻阴茎疼痛。当疾病进展到具有稳定症状和阴茎畸形的纤维化期至少3个月或形成硬斑时,可以提供手术治疗。在勃起功能满意的PD患者中,可以进行吻合术和带植膜的切口/切除术来矫正中度至重度阴茎弯曲和缩短。在PD对PDE5i或真空装置治疗无反应的难治性ED患者中,建议使用或不进行辅助术中手术的阴茎假体植入。但是,不建议对阴茎弯曲的患者进行手术干预<30°并且没有严重的畸形或ED。

结论

PD对男性患者具有重要的身体和社会心理影响。但是,它的患病率甚至比我们之前估计的还要高,并且病理生理学仍未完全阐明。尽管临床前和临床研究已经评估了通过口服或病灶内注射进行PD治疗的多种药物,但由于研究结果不一致以及小样本量或无小样本量的研究的重要性低,已确认一些治疗计划可用于临床自然历史控制。幸运的是,PD药物疗法在干扰素a-2b,CCH和一些多式联运疗法方面的最新进展显示出令人鼓舞的结果。基础研究中出现的新型靶标(例如HDAC2)也提供了治疗PD的新方法。尽管如此,仍需要进一步高质量的临床前和临床研究来寻找有效且安全的PD治疗药物。

财政支持和赞助

这项研究是由中国国家科学基金(81270690)资助的。

利益冲突

没有利益上的冲突。

 
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