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:2017  |  :4  |  问题 :3  |  :75-80

细胞外钾调节氯化钠共转运蛋白的活性

思琪颖, 杨扬, 张冲
上海交通大学医学院附属新华医院肾内科,上海

网络发布日期2017年9月28日

通讯地址:
张冲
上海交通大学医学院附属新华医院肾内科上海
中国
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支持来源: 没有, 利益冲突: 没有


DOI: 10.4103 / jina.jina_13_17

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  Abstract 


噻嗪类敏感的氯化钠共转运蛋白(双色球基本走势图表图专家)仅在肾脏远曲小管(DCT)的顶膜中表达,对维持体液和盐分的平衡很重要。 双色球基本走势图表图专家负责电中性NaCl的重吸收,其活性由磷酸化确定,据报道该磷酸化受WNK刺激的Ste20型激酶,Ste20相关的脯氨酸富含丙氨酸的脯氨酸激酶和氧化应激反应1激酶的调节。 WNK激酶具有氯离子结合位点,WNK4对细胞内氯离子浓度([Cl]i)与WNK1和WNK3进行比较。 双色球基本走势图表图专家功能障碍通常会伴有尿钾排泄异常,这不仅在孟德尔疾病(如家族性高钾血症(FHHt)和吉特曼综合征)中突显出来,而且长期服用噻嗪类药物(双色球基本走势图表图专家的特异性抑制剂)时也更为常见。最近的研究表明,细胞外钾(K+)可以调节DCT细胞膜电压,进而调节细胞内Cl,它调节WNK激酶的磷酸化。附加氯 几个小组也报告了独立的机制。本文是对细胞外钾对双色球基本走势图表图专家调控机制的最新发现的简要综述。

关键字: 氯化物,细胞外钾,氯化钠共转运蛋白,WNK激酶


如何引用本文:
应声,杨勇,张丙。氯化钠共转运蛋白活性受细胞外钾的调节。 J Integr Nephrol Androl 2017; 4:75-80

如何引用此URL:
应声,杨勇,张丙。氯化钠共转运蛋白活性受细胞外钾的调节。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2017 [引用 2021年1月30日]; 4:75-80。可从: http://www.topworldnet.com/text.asp?2017/4/3/75/215737


  Introduction 最佳


远曲曲小管(DCT)在维持水分和盐分平衡方面起着关键作用,可重新吸收5%–10%每天被肾小球滤过的盐的百分比。 DCT分为两个功能截然不同的部分:DCT的近端部分(DCT1)和远端的部分(DCT2)。氯化钠共转运蛋白(双色球基本走势图表图专家)对血压调节和电解质平衡至关重要,主要位于DCT1中,并重吸收Na + 和Cl 以电中性方式,而从DCT2到远端小管的后部表达了上电钠通道(上皮钠通道(ENaC))。[1] 肾外髓质钾通道(ROMK)从整个上肢肾部开始,从厚的上升肢体通过收集管(CD)表达。 双色球基本走势图表图专家不直接参与钾的运输或排泄 +;然而,有趣的是,双色球基本走势图表图专家失调几乎总是伴有高钾血症或低钾血症。 双色球基本走势图表图专家活动异常是由遗传异常引起的,例如吉特曼综合征,EAST / SeSAME综合征和家族性高钾血症性高血压(FHHt)(也称为Gordon综合征或II型假性醛固酮增多症),分别表现为尿钾排泄过多或减少。 吉特曼综合征是由于SLC12A3编码双色球基本走势图表图专家的失活突变引起的,具有低血压,低钾血症,代谢性碱中毒和低钙血症。[2] 的功能丧失突变 Kcnj10 引起人类EAST / SeSAME综合征,这也与双色球基本走势图表图专家功能下降有关(详情请参见下文)。 EAST / SeSAME综合征的患者通常患有癫痫,共济失调,感觉神经性耳聋以及其他复杂的神经系统症状,此外还有由于肾小管损害引起的低钾血症和代谢性碱中毒,类似于Gitelman综合征。[3],[4] 相反,FHHt中双色球基本走势图表图专家的过度激活会导致高血压,高钾血症,代谢性酸中毒和高钙血症。因此,可以假设双色球基本走势图表图专家的激活可以导致钾的保留。 双色球基本走势图表图专家失活是为了促进钾的排泄。 双色球基本走势图表图专家不仅应调节K的排泄 + 但其活性也受血清或细胞外钾的调节 +,这反映在高钾饮食(HK)后双色球基本走势图表图专家快速脱磷酸和低钾饮食(LK)后双色球基本走势图表图专家磷酸化的场景中。似乎双色球基本走势图表图专家充当细胞外K + 传感器。当细胞外钾 + 浓度([K +])高,则抑制双色球基本走势图表图专家。相反,当[K +] 为低,则相反。 双色球基本走势图表图专家的活性被认为是下游小管K的决定因素 + 排泄。当抑制双色球基本走势图表图专家时,更多的Na + 被转运到醛固酮敏感的远端肾单位(包括连接小管和CD,在某些物种中还包括DCT2),这有助于ENaC和K的电吸收 + 由耦合的ROMK排泄。这篇综述旨在总结细胞外钾调节双色球基本走势图表图专家活性的最新进展。 +.


  WNK-Ste20相关的脯氨酸丙氨酸丰富的激酶/氧化应激反应1激酶-氯化钠共转运蛋白磷酸化级联 最佳


双色球基本走势图表图专家通过氨基末端结构域中保守的苏氨酸和丝氨酸残基的磷酸化来调节。[5],[6] 被WNK激酶磷酸化的Ste20相关脯氨酸富丙氨酸激酶(SPAK)和氧化应激反应1激酶(OSR1)可以直接磷酸化双色球基本走势图表图专家。[6],[7]

WNK激酶是WNK1至WNK4的四个进化保守的丝氨酸-苏氨酸激酶家族,因其在结合ATP至关重要的激酶结构域的第二个亚基中缺乏赖氨酸而被提名。 WNK1,WNK3和WNK4,但不是WNK2,在肾脏中表达。迄今为止,FHHt中涉及到四个突变基因:两个编码激酶(WNK1WNK4)和其他两个编码泛素化酶(cullin RING连接酶家族成员kelch-like 3 [KLHL3]和cullin3 [CUL3])。这四种蛋白质参与双色球基本走势图表图专家活性调节信号通路的网络。 WNK1和WNK4通过SPAK / OSR1磷酸化调节双色球基本走势图表图专家活性,[8] KLHL3和CUL3通过泛素化机制调节WNK激酶的降解。[9],[10]

在哺乳动物中表达了许多不同的WNK1亚型。全长WNK1(也称为长WNK1,L-WNK1)包含完整的激酶结构域,在各种人体组织中广泛表达,而较短的,肾脏特异性的WNK1(KS-WNK1)仅在远端肾单位表达并且没有激酶活性。在非洲爪蟾卵母细胞的初步研究中,据报道L-WNK1拮抗WNK4对双色球基本走势图表图专家的抑制作用,而不是直接激活双色球基本走势图表图专家。[11] 但是,L-WNK1使SPAK磷酸化,表明L-WNK1可通过SPAK依赖性机制使双色球基本走势图表图专家磷酸化。[6],[12] 最近的研究表明,WNK1具有外显子9、11、12和26的几种可变剪接亚型。肾脏中主要的亚型是WNK1-Δ11(仅缺少外显子11),事实证明它是非洲爪蟾卵母细胞中双色球基本走势图表图专家的有效激活剂。[13] 此外,WNK1-FHHt小鼠(WNK1基因的内含子1缺失)完全显示出FHHt表型,其中L-WNK1表达增加,而KS-WNK1表达没有变化。小鼠在DCT上也显示出SPAK和双色球基本走势图表图专家的磷酸化水平升高。[14] 以上所有都表明L-WNK1激活双色球基本走势图表图专家。

与L-WNK1一样,WNK3也激活双色球基本走势图表图专家 体外 通过依赖SPAK的途径。[15],[16] 相反,OSR1,SPAK,NKCC2和双色球基本走势图表图专家在肾脏中的磷酸化和表达水平 WNK3 基因敲除小鼠在正常饮食或低盐饮食中均未减少,表明WNK3'对双色球基本走势图表图专家的影响极小 体内.[17]

WNK4对双色球基本走势图表图专家的影响是正面还是负面的争论已经有很长时间了。利用爪蟾卵母细胞中WNK4异源表达的研究 [18],[19] 和哺乳动物细胞系统 [13],[20] 通常报道WNK4抑制双色球基本走势图表图专家。 mDCT15细胞系的实验表明,使用小发夹RNA还原内源性WNK4后,双色球基本走势图表图专家活性和膜表达增加。[21] 相反,几乎所有 体内 WNK4激活双色球基本走势图表图专家的数据支持。 SPAK和双色球基本走势图表图专家的磷酸化水平显着降低。 WNK4 昏死 (WNK4- KO) mice, showing a 吉特曼-like phenotype including hypokalemia 和 metabolic alkalosis.[22] 尽管WNK1表达明显增加,但它不能补偿DCT中WNK4的缺乏,这表明WNK4是肾脏双色球基本走势图表图专家的主要正调节剂。[23] WNK4独特的氯化物感测特性进一步支持了这一点(有关详细信息,请参见下文)。[24] FHHt病突变株的动物模型。 WNK4 D561A 敲门[25],[26] 携带多个野生型拷贝的转基因小鼠 WNK4 基因,[9] 和老鼠 KLHL3 突变 [27] 被证明具有FHHt表型,无一例外地显示WNK4的丰度增加以及SPAK / OSR1和双色球基本走势图表图专家的磷酸化。综上所述,所有这些鼠标模型都支持WNK4对双色球基本走势图表图专家产生积极影响。


  WNK激酶的氯离子敏感性 最佳


据报道,WNK激酶对氯敏感。最近的研究表明,细胞内氯化物的浓度[Cl ]i 抑制WNK1和WNK4的自磷酸化和活性,从而防止双色球基本走势图表图专家磷酸化。皮亚拉 .[28] 报道了L-WNK1激酶结构域中的两个关键亮氨酸残基Leu369和Leu371可以结合Cl ,从而消除了激酶的自磷酸化和激活。同样,WNK4对双色球基本走势图表图专家的作用也受[Cl ]i。 WNK4中突变Leu322阻碍了WNK4与Cl之间的结合 ,导致WNK4的组成型磷酸化和激活。[29] WNK4在高[Cl ]i.[13] 相反,WNK4可以在低[Cl ]i。此外,WNK具有不同的氯亲和力。与WNK1和WNK3相比,WNK4对[Cl ]i. The affinity profile is probably WNK4 >WNK1 >WNK3.[24]


+">  细胞外钾对氯化钠共转运蛋白的调控 + 最佳


如今,食用西式饮食的人通常摄入约50–100 mEq (2–每天4克)钾,[30],[31] 这比数千年前的祖先少得多。在体内,大部分K + 位于细胞内部,而细胞外液仅含有50–80 mEq K +。因此,即使一顿饭也可能包含更多的K + 相比于细胞外液中存在的蛋白质,存在着巨大的生理挑战。 HK餐可能会增加血浆K +和等离子K + 肾脏和肾外机制都可以缓解这种情况。约90%每日摄入钾的量 + 通过尿液从肾脏排泄出来, <10% is 前 creted by the gastrointestinal tract. Plasma K + 也可以通过转移K来减少 + 进入细胞。因此,血浆K中可能存在较大且潜在的有害波动 + 通常不会在白天发生,肾脏在钾中起主导作用 + 平衡。多项研究表明,双色球基本走势图表图专家磷酸化受饮食中钾的摄入量调节。香港饮食抑制 [32],[33] 和LK摄入量增加 [34],[35] 双色球基本走势图表图专家活动。

最近,Terker进行了一次优雅的实验 .[24] 令人信服地证明DCT中WNK-SPAK信号通路的活性受细胞外K调节 + 这样高钾血症会抑制,而低钾血症会刺激双色球基本走势图表图专家磷酸化。解释这种作用的可能假设来自最近在EAST / SeSAME综合征小鼠模型中的观察。 EAST / SeSAME综合征是一种常染色体隐性遗传疾病,由中枢神经系统功能丧失突变引起 KCNJ10 基因。的 KCNJ10 该基因编码向内整流钾通道4.1(Kir4.1),该通道在某些神经元和DCT的基底外侧质膜中表达。 Kir4.1活性对于维持细胞膜电位至关重要。细胞内钾 + 通过活化的Kir4.1离开细胞,该反应可促进DCT细胞超极化,从而导致氯化物外流,从而降低[Cl ]i 通过WNK4-SPAK依赖性机制激活双色球基本走势图表图专家。[36]KCNJ10 基因敲除小鼠表明,Kir4.1活性受损导致DCT细胞的基底外侧膜去极化并降低ClC-K Cl的电化学驱动力 通道,从而引起[Cl ]i 然后抑制WNK-SPAK-双色球基本走势图表图专家级联反应。[37],[38] 因此,Kir4.1的活性在调节双色球基本走势图表图专家活性以及增加[Cl ]i 膜去极化诱导的神经元负责抑制DCT细胞中双色球基本走势图表图专家活性的表达,该细胞表达功能丧失的突变体 KCNJ10。[36] 特克 .[36] 报告细胞外钾 + 直接调节Kir4.1,高钾血症通过它使膜电位去极化,最终导致双色球基本走势图表图专家失活,反之亦然。此外,血浆K的适度变化 + 在日常生活中经常看到的生理范围内,足以诱导不同水平的双色球基本走势图表图专家磷酸化。[24]

除了通过Cl调节WNK-SPAK-双色球基本走势图表图专家级联反应 依赖的途径,从几个不同的组出现的证据表明细胞外钾 + 还可通过可能是Cl的额外信号传导途径调节双色球基本走势图表图专家磷酸化 独立。例如,SPAK / OSR1单敲除和双敲除小鼠仍然能够在一定程度上调节LCC的双色球基本走势图表图专家磷酸化,以响应LK的摄入,[36],[39] 表示不涉及WNK-SPAK / OSR1的双色球基本走势图表图专家的另一条调控途径。 HK触发的双色球基本走势图表图专家脱磷酸作用不能通过去除细胞外Cl来阻止 也不是Cl 通道阻塞器4,4'-diisothiocyano-2,2'-二苯乙烯基二磺酸。[40] 石泽 .[41] 证明基于KLHL3 / CUL3的泛素连接酶参与LK介导的双色球基本走势图表图专家活化。庄田 .[42] 提出HK饮食可以激活钙调神经磷酸酶,钙调神经磷酸酶迅速使双色球基本走势图表图专家脱磷酸,促进尿中钾的排泄。


  醛固酮的作用 最佳


醛固酮被认为是治疗肾脏K的主要激素 + 排泄,同时也调节钠 + 平衡和血压。当HK饮食增加血浆K +,醛固酮由肾上腺肾小球分泌,促进肾脏排钾。醛固酮与盐皮质激素受体(MR)结合,然后激活ENaC。内向整流K + 频道ROMK排泄K + 借助ENaC产生的内腔负电位。几个小组报告说,用醛固酮直接输注治疗过的小鼠 [43] 或饮食中的盐分限制 [25],[44] 血浆醛固酮和双色球基本走势图表图专家激活增加,因此作者得出结论,醛固酮可以激活双色球基本走势图表图专家。[45] 然而,最近的一项研究表明,肾脏MR基因敲除小鼠的双色球基本走势图表图专家活性不足,并且可以通过限制饮食中的K来激活双色球基本走势图表图专家。 +,表明醛固酮'对双色球基本走势图表图专家的影响仅次于血浆K的变化 +,而不是直接激活。[46] 而且,用HK饮食喂食纠正醛固酮注射引起的低钾血症的宽型小鼠,不再发生双色球基本走势图表图专家磷酸化。 [46] 托卡 .[47] 发现醛固酮合酶基因敲除(AS)中的双色球基本走势图表图专家磷酸化仍可被抑制 −/−),但AS的ENaC和ROMK含量较高 −/− 比AS +/+。此外,特定于肾单位α尽管血浆醛固酮水平较高,但喂食常规盐饮食的ENaC基因敲除小鼠的Aβ亚基表现出下调的双色球基本走势图表图专家表达和磷酸化。[48],[49] 值得注意的是尿K + 由HK饮食诱导的排泄通常在血清醛固酮升高之前就存在,这提示了醛固酮非依赖性的替代途径,例如Maxi-K(BK) + 排泄。[33]


  Summary 最佳


双色球基本走势图表图专家可以直接由细胞外K调节 +,并作为细胞外K + 传感器以打开或关闭下游K + 排泄。细胞外钾 + 通过Kir4.1改变远端小管的细胞膜电位,从而影响[Cl ]i。当[K +] 高,[Cl ]i 增加,反之亦然。 WNKs与Cl结合时是氯离子敏感激酶 ,WNK4的去磷酸化抑制了SPAK / OSR1和双色球基本走势图表图专家的下游磷酸化。另外,细胞外钾 + 还可以通过WNK-SPAK / OSR1和氯化物非依赖性方式调节双色球基本走势图表图专家磷酸化,这有待澄清。


  Prospective 最佳


与我们的进化祖先所食用的饮食相比,当今世界上大多数人所食用的饮食含盐量相对较高,而钾含量较低 +。哺乳动物肾脏的远端小管旨在促进K + 排泄物适应了古代的香港饮食。典型的现代LK饮食引起的双色球基本走势图表图专家无限制激活很可能是高血压患病率迅速上升的原因,这是一个主要的公共卫生问题。事实证明,摄入HK饮食可降低血压并降低人口死亡率。找出细胞外钾对双色球基本走势图表图专家调控的机制 + 对于新型降压药和利尿剂的开发具有可观的前景。

财政支持和赞助

这项工作得到了国家自然科学基金81570634和81770706的支持。

利益冲突

没有利益上的冲突。



 
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