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:2017   |  :4   |  问题 :4   |  :115-120

尿调节蛋白和YKL-40作为小儿急性肾损伤的生物标志物:当前证据回顾

塞缪尔·恩卡楚科·乌瓦祖克
尼日利亚大学医学院附属儿科,尼日利亚大学,伊图库-奥萨拉,尼日利亚大学教学医院

网络发布日期2017年12月29日

通讯地址:
塞缪尔·恩卡楚科·乌瓦祖克博士
尼日利亚大学教学医院儿科,伊图古-奥扎拉,埃努古400001
奈及利亚
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支持来源: 没有, 利益冲突: 没有


DOI:  10.4103 / jina.jina_19_17

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  Abstract 


这篇综述旨在讨论有关两种生物标志物在小儿急性肾损伤(AKI)-尿调节蛋白(UMOD)和YKL-40(一种糖蛋白的名称,其糖蛋白来源于分泌物中存在的三个N末端氨基酸的糖蛋白)中的作用的当前证据。形式及其分子大小为40 kDa)。几种新型生物标志物已用于AKI的诊断和预后评估。 UMOD和YKL-40或几丁质酶3样蛋白1作为该疾病的潜在生物标记物最近引起了科学兴趣。尽管UMOD一直被认为是肾小管健康的标志,但直到最近才开始了解其在健康和疾病中的功能作用。 AKI中生物标志物含量低的发现支持了最近的发现,即它在疾病中起保护作用而不是煽动作用。综述研究的综合证据表明,尿中UMOD水平与AKI风险呈负相关。此外,血清UMOD升高也可用作从AKI恢复的预后生物标志物。另一方面,YKL-40(尽管是多种疾病生物标志物)已显示在AKI中起预测和预后作用,其水平与疾病风险呈正相关。然而,需要大量的前瞻性研究来证实这些结果,并评估估计UMOD和YKL-40水平的临床效用以及其改变水平的治疗意义。

关键字: 急性肾损伤,几丁质酶3样蛋白1,预测,预后,尿调节蛋白


如何引用本文:
Uwaezuoke SN。尿调节蛋白和YKL-40作为小儿急性肾损伤的生物标志物:当前证据综述。 J Integr Nephrol Androl 2017; 4:115-20

如何引用此URL:
Uwaezuoke SN。尿调节蛋白和YKL-40作为小儿急性肾损伤的生物标志物:当前证据综述。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2017 [引用 2021年1月29日]; 4:115-20。可从:  http://www.topworldnet.com/text.asp?2017/4/4/115/222064




  Introduction  最佳


生物标志物越来越多地用于常见儿童肾脏疾病(如特发性肾病综合征)的诊断和预后评估中, [1],[2] 尿路感染(UTI),[3] 慢性肾脏病(CKD),[4],[5] 和急性肾损伤(AKI)。[6],[7] 理想的生物标记物在肾病诊断中的实用性取决于以下特征:受损肾单位产生的器官及其器官特异性;其浓度与肾单位的损伤程度相当;潜在的可逆性器官损伤后其早期表达;迅速降低受伤后的浓度以使其能够使用,这是治疗的监测工具;以及快速可靠地进行估算的能力。[8]

血清肌酐已被认为是AKI的传统生物标志物,因为它在临床实践中通常用于测量肾功能,因此可作为AKI诊断和分期的标志物。[9],[10] 但是,血清肌酐基本上是肾功能的指标,而不是肾病理学的指标,因为仅当肾功能的一半左右降低时,血清肌酐的浓度变化才明显。[11] 血清肌酐的其他局限性包括其浓度相对于肌肉质量大小,年龄,性别,药物和水合状况的变化。[12] 此外,这24–肾功能突然下降后,其抬高时间延迟了48小时,并且它提供的有关肾损伤的病因和性质的信息很少,这证明了将范式转移到其他新型生物标志物上的理由。已对这些生物标记物进行了研究,发现它们可用于预测AKI,包括中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(NGAL),[13],[14] 肾脏损伤分子1(KIM-1),[15] 白介素18(IL-18),[16] 和胱抑素C[17],[18] 其他包括肝细胞生长因子,N-乙酰基-b-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和血管内皮生长因子。[7]

在AKI的过程中,血浆和尿液中生物标志物的积累反映了肾脏损伤和修复过程中发生的各种病理生理事件。例如,由于诱导的肾单位不同部位的肾小管上皮合成,生物标记物(如NGAL,IL-18,NAG和KIM-1)会在尿液中积聚,而尿液NGAL和胱抑素C可能是过滤液重吸收减少的结果负载在近端小管中。[12] 此外,尿NGAL和IL-18的产生也可能是由于它们从迁移的,活化的免疫细胞进入肾小管腔产生的,而已经证明它们在肾外组织中的产生增加,因此引起了人们对其NKI敏感性和特异性的担忧。 [19] 考虑到理想生物标志物的特征,确实很难找到一种可以单独满足所有标准的标志物。相反,可能需要使用具有特定特征的不同生物标记物的面板来提高其敏感性和特异性,以便可以改善疾病的诊断。[6]

最近,尿调节蛋白(UMOD)和YKL-40已引起科学兴趣,成为AKI和CKD进展中潜在的生物标志物。[20],[21],[22],[23],[24],[25] 尽管许多现有证据支持UMOD在AKI和CKD中的作用,但最近的发现表明该生物标志物实际上可能在AKI中具有保护作用。[26] 本综述旨在讨论有关这两种生物标志物在儿科AKI中作用的最新证据。


  尿调节素作为急性肾脏损伤的生物标志物  最佳


UMOD,也称为Tamm–Horsfall蛋白是一种糖蛋白,仅由位于Henle环厚的上升肢体的肾小管细胞表达 [26] 并且是在生理条件下排泄到尿液中最丰富的蛋白质。[17],[28] 尽管到目前为止,其生理功能还不清楚,但是在强调UMOD在髓样囊性肾病,UTI和肾结石的病理生理中的重要性方面已经取得了实质性进展。[27] 例如,据信UMOD对UTI和结石形成具有肾脏保护作用,并且还与液体和电解质的体内平衡以及与肾脏先天免疫有关。[29]

此外,人们对UMOD在肾脏损伤中的作用重新产生了兴趣。 [26] 并将其突变与尿调节蛋白相关的肾脏疾病(UAKD)的病因联系起来:2型髓样囊性疾病,家族性青少年高尿酸血症性肾病和肾小球囊性肾脏病。[27] 这些疾病的共同特征是常染色体显性遗传,尿沉渣微不足道,晚期肾脏疾病进展缓慢,而它们也经常与高尿酸血症和痛风相关。[27] 其他特征包括进行性肾小管间质损害,尿液浓缩能力受损和肾囊肿,证据表明突变型UMOD的细胞内蓄积(由于延迟的细胞内运输)是UAKD发病机理中的基本原发事件。[28]

有趣的是,来自鼠模型的新证据挑战了UMOD引发肾脏损伤的范例,该证据表明该蛋白质在AKI中具有保护作用,可能是通过间质炎症的下调来实现的。[26] 尽管有人建议加重CKD进行性肾损伤,但UMOD升高被认为是对损伤的反应性事件,反映了其在肾实质中的升高,从而延缓了损伤过程。[26]

此外,全基因组关联研究已将UMOD视为CKD和高血压的危险因素,这表明UMOD在尿液中的浓度可能代表CKD发生的有用生物标志物。[28],[29] 直到最近才发现UMOD风险变异与对CKD和高血压的易感性之间的关联的机制尚未完全理解,当时发现UMOD与高血压之间的联系是由钠-氯化钾共转运蛋白(NKCC2)过度活化引起的,位于Henle环的较厚的上升肢;它指出UMOD是降低血压和保持肾功能的治疗目标。[30] 确实,最近的发现表明,较高的UMOD水平与较高的估计肾小球滤过率(eGFR)和肾脏大小有关,可能表明肾脏功能储备更高。[22] 此外,其更大的排泄与体积超负荷的标志物有关,例如尿酸,钠和氯化物的部分排泄,表明其在盐和水的retention留中具有潜在作用,而这种糖蛋白的较高含量与降低糖分下降的风险有关。 eGFR,死亡率,甚至可能降低AKI风险。[22]

基于这些观察,因此,通过显示出较低水平的肾功能降低,似乎体液(血清)UMOD遵循与已知的常规肾保留生物标志物相反的模式。由于UMOD由Henle loop的粗大上升肢细胞表达,因此较低的UMOD血清水平可能反映了CKD中这些细胞数量或功能的降低。[31] 作为AKI中潜在的生物标志物,UMOD应该能够预测疾病风险,发挥诊断和预后作用,并可以作为治疗的指标。值得注意的是,与其他新颖的保留生物标志物相比,UMOD在AKI评价的这四个领域的表现可能相对较弱。 [表格1].
表1:尿调节蛋白与其他新型保留生物标志物

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  急性肾脏损伤的预测和诊断作用  最佳


在一项旨在鉴定可预测婴儿AKI的尿液生物标志物的研究中,报道了UMOD的这些作用。在这种情况下–control study,[20] 八个尿液AKI生物标志物(NGAL,骨桥蛋白,胱抑素C,白蛋白, β在患有AKI的婴儿和未患有AKI的队列中的24例婴儿中比较了-2微球蛋白,上皮生长因子,UMOD和KIM-1。作者发现,尽管患有AKI的婴儿尿NGAL,KIM-1和骨桥蛋白的水平往往较高,但这些患者的UMOD和上皮生长因子水平较低。因此,与UMOD不同,其他生物标记物对AKI风险的预测能力是通过它们在体液中的升高来衡量的。对于UMOD,尿液水平升高可能意味着发生AKI的可能性较小,因为据报道,这种糖蛋白的水平较高与eGFR下降的风险较低有关。[22] 更好的是,最近发现了它在AKI中而不是作为煽动者的保护作用,[26] 强调了在疾病中发现这种潜在生物标记物水平低的问题。

同样,在波兰最近进行的一项针对急性胰腺炎和AKI(尽管是成年个体)患者的研究中,研究人员指出,患有AKI的患者血清UMOD较低。[32] 尽管在急性胰腺炎的早期,血清UMOD与肾脏功能显着相关,但其测量不能可靠地预测疾病的严重程度或AKI的发展。作为肾小管健康的生物标志物,已在接受心脏手术的成年患者中评估了尿液中UMOD含量较高(与动物模型中报道的AKI含量相关)较高的情况。[33] 根据研究结果,研究人员得出结论,心脏手术后较低的UMOD与肌酐比率与AKI几率较高和血清肌酐峰值较高有关。这项研究再次证实了尿中UMOD水平与AKI风险之间的负相关性,这在先前的报告中已经提到。[20],[22],[26] 因此,有可能推断出低的UMOD尿液水平可以预测AKI的风险,并指示潜在的治疗干预措施。

在爱尔兰进行的另一项针对儿科患者的研究中,作者评估了7种尿液AKI生物标志物(白蛋白,β-2微球蛋白,半胱氨酸蛋白酶抑制剂C,表皮生长因子,NGAL,骨桥蛋白和UMOD)发生在围产期窒息的新生儿中,这些婴儿发生了AKI及其对照组。[34] 值得注意的是,与没有AKI的婴儿相比,患有AKI的婴儿的白蛋白,胱抑素C,NGAL和骨桥蛋白的浓度显着较高,而表皮生长因子和UMOD的浓度较低。同样,尿中UMOD水平低显然可以诊断AKI,因此应作为治疗的指标。

一组研究人员的一项相关研究评估了极低出生体重婴儿中十四种不同尿液生物标志物与AKI之间的关系。[35] 研究结果摘要表明,患有AKI的婴儿的最大尿液胱抑素C,NGAL,骨桥蛋白,簇蛋白和α谷胱甘肽S-转移酶比无AKI的婴儿高。此外,患有AKI的婴儿的最低上皮生长因子和UMOD的水平低于未患有AKI的婴儿。


  在肾发生和急性肾损伤中的预后作用  最佳


有趣的是,最近的一份报告表明,在没有肾脏损伤的情况下,尿液UMOD也可用于评估正常肾脏发育(肾发生)。[36] 这组作者确定,在健康的新生儿中,尿液生物标志物的水平随胎龄而变化。例如,在评估的七个尿液生物标志物中(白蛋白,β-2微球蛋白,胱抑素C,NGAL,骨桥蛋白,表皮生长因子和UMOD),表皮生长因子和UMOD水平升高,而其余水平则随着胎龄的增加而降低。到3个月大时,早产儿的表皮生长因子和UMOD水平增加到与足月儿相似的水平。因此,表皮生长因子和UMOD被视为主要的发育生物标志物。具体而言,产前UMOD水平可作为预测肾生成良好结局的指标。最后,最近的一份报告表明,AKI后UMOD在厚的上升肢体中的重新分布是一种蛋白质特异性事件。其升高的间质存在负面调节邻近的近端小管中不断发展的炎症信号传导,从而增强肾脏的恢复。[21] 作者因此得出结论,血清UMOD升高可作为从AKI恢复的预后生物标志物。换句话说,升高的血清UMOD水平可能表明AKI的预后良好,因为它指示急性疾病的肾脏恢复。


  Ykl-40作为急性肾脏损伤的生物标志物  最佳


YKL-40(也称为几丁质酶3样蛋白1)是一种新鉴定的糖蛋白,由活化的巨噬细胞和嗜中性粒细胞产生,并在多种炎症和恶性肿瘤中表达。 YKL-40这个名称是从分泌形式上存在的三个N末端氨基酸衍生而来,其分子大小为40 kDa。它与普遍表达的几丁质结合,但缺乏几丁质酶活性。在青春期前儿童的肥胖和胰岛素抵抗中已注意到其循环水平升高,[37] 严重的肺部疾病,囊性纤维化,[38],[39],[40] 慢性阻塞性肺疾病的急性加重[41] 严重的支气管哮喘[42] 恶性疾病[43],[44] 社区获得性肺炎,[45] 与心血管疾病有关的糖尿病微血管并发症。[46],[47] 此外,据报道尿液YKL-40与住院患者的AKI进展和死亡率相关。[24] 与UMOD不同,这种潜在的AKI生物标志物在肾外部位产生,并在多种疾病中表达,而其体液水平与疾病状态的严重程度直接相关。在AKI中,尿液YKL-40水平升高可能确实起到了预测,诊断和预后的作用 [表2]。与之相比,UMOD的降低水平可预测和诊断该疾病。
表2:几丁质酶3样蛋白1与其他新颖的保留生物标志物

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  预测和诊断作用  最佳


一项旨在确定单独的尿液YKL-40(或与尿液NGAL结合使用)与进展为更高的AKI分期和/或住院死亡率之间的关系已强调了其在预测AKI严重性中的可能作用。[24] 作者指出,尿液YKL-40与住院患者的AKI病情发展和/或死亡率有关,并得出结论,尿液YKL-40与其他AKI生物标志物(如NGAL)的组合也可以描述疾病进展的风险。然而,在重症成年患者中进行的最新研究表明,AKI中血清和尿液的YKL-40水平升高。一组研究人员报告说,尿液YKL-40水平升高与AKI严重程度的逐步升高有关,因此可作为重症监护病房中成年患者AKI后期预测的良好生物标记。[48] 另一项研究的结果证实了这一观察结果,该研究指出,血清YKL-40联合尿液YKL-40或尿液NGAL是心脏手术后12小时内AKI晚期的良好预测指标。[49] 尽管这些研究的发现是基于成人患者的AKI,但它们也可能适用于AKI的儿科患者。


  Prognostic Role  最佳


具体而言,YKL-40被视为AKI中的修复性尿液生物标记物,与损伤性尿液生物标记物不同。在一项对马拉松比赛后的成年个体的研究中,研究人员报道了六种损伤尿液生物标志物(IL-6,IL-8,IL-18,KIM-1,NGAL和肿瘤坏死因子)的水平分布 α)和两个修复尿液生物标志物(YKL-40和单核细胞趋化蛋白1)均在48小时内升高。[50] 他们得出结论,受伤和修复生物标志物的水平升高表明马拉松后发生的肾小管结构受损。他们的观察似乎与另一项研究的发现相吻合,另一项研究表明,YKL-40是针对肾小管损伤而产生的,并独立于AKI的恢复和肾移植功能的延迟。[25] 作者认为,它的最终验证可以作为预后生物标志物,这意味着它在确定供体肾脏是否适合移植方面具有实用性。除了这种预后作用之外,最近的综述表明,其作为AKI中生物标志物的预测作用仍然模棱两可。[51]


  Conclusions  最佳


尽管UMOD长期以来一直被认为是肾小管健康的标志,但直到最近,医学才开始意识到其在健康和疾病中的功能作用。 AKI中生物标志物含量低的发现支持了最近的发现,即它在疾病中起保护作用而不是煽动作用。实际上,大多数报告确实表明,尿中的UMOD水平与AKI风险呈负相关。此外,升高的血清UMOD水平也可用作从AKI恢复的预后生物标志物。另一方面,YKL40(尽管是多种疾病的生物标志物)已被证明在AKI中起预测和预后作用,其体液水平与疾病风险呈正相关。但是,需要进行大规模的前瞻性研究来证实这些结果(其中一些仍处于初步阶段),并评估估计UMOD和YKL-40水平的临床效用以及其改变水平的治疗意义。

财政支持和赞助

零。

利益冲突

没有利益上的冲突。



 
  References  最佳

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