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:2018  |  :5  |  问题 :3  |  :85-92

海绵状神经损伤所致大鼠模型的建立

黄艳萍1, 陆慕君2, 乔纳森·克拉维尔·赫尔南德斯3, 王润3
1 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科,上海男科研究所休斯敦德克萨斯大学医学院外科外科泌尿外科;美国德克萨斯州休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿外科
2 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科,上海男科研究所,上海
3 休斯敦德克萨斯大学医学院外科外科泌尿外科;美国德克萨斯州休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿外科

网络发布日期2018年12月17日

通讯地址:
王润
德克萨斯大学麦戈文医学院和曼彻斯特医学中心安德森癌症中心泌尿外科,MSB 6.018 MSB 6.018德克萨斯州休斯敦77030
美国
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支持来源: 没有, 利益冲突: 没有


DOI: 10.4103 / jina.jina_2_18

Rights 和 Permissions
  Abstract 


背景与目的: 由医源性海绵状神经损伤(CNI)引起的勃起功能障碍(ED)是接受骨盆手术的男性的常见并发症。尽管外科技术的进步和定期给予5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)的治疗,从CNI诱导的ED中恢复仍然是一个困难的过程。已经建立了许多CNI模型来探索发病机理并设计适用于人体试验的有效疗法。这项研究旨在审查参考CNI诱导的ED大鼠模型的研究。 方法: 通过PubMed使用以下项目进行了文献综述“CNI” 和 “rat model.”我们分析了不同类型的CNI,CNI后的病理生理变化以及CNI后的当前和未来治疗策略。 结果: 已经建立了许多具有CNI诱导的ED的大鼠模型,用于模拟根治性盆腔手术后ED的病理生理。伤害类型包括挤压,横切,切除,解剖,冷冻,电灼和放射。病理生理学评估包括血流动力学,神经结构和形态,氧化应激和海绵体中基因炎症的变化。当前的治疗策略包括PDE5i给药,真空勃起装置和其他旨在减少已知病理损害的治疗方法。未来的治疗方向可能集中在基因转移,生长因子(神经和内皮),细胞支架以及向阴茎的内源性干细胞上。 结论: CNI大鼠模型是模拟由前列腺癌治疗引起的神经损伤的重要实验方法。许多研究表明,CNI后大鼠海绵体中发生了明显的病理生理变化。应该进一步探索CNI诱导的ED的理想模型,以改善CNI后勃起功能的缓慢恢复。

关键字: 海绵状神经损伤,勃起功能障碍,大鼠模型


如何引用本文:
黄永平,陆明杰,Clavell-Hernandez J,王荣。海绵状神经损伤所致大鼠模型的建立。 J Integr Nephrol Androl 2018; 5:85-92

如何引用此URL:
黄永平,陆明杰,Clavell-Hernandez J,王荣。海绵状神经损伤所致大鼠模型的建立。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2018 [引用 2021年1月29日]; 5:85-92。可从: http://www.topworldnet.com/text.asp?2018/5/3/85/247693




  Introduction 最佳


医源性海绵状神经损伤(CNI)引起的勃起功能障碍(ED)在接受盆腔手术(如根治性前列腺切除术(RP),膀胱前列腺切除术和结直肠切除术)的男性中非常普遍。 RP被认为是早期前列腺癌患者的标准治疗方法,而CNI诱导的ED是该手术后的严重并发症。即使随着外科手术技术和设备的进步,例如节省神经的机器人辅助程序,各种程度的神经损伤仍然会发生。尽管通常使用5型磷酸二酯酶抑制剂和真空勃起装置(VED)来治疗CNI诱导的ED,但这些疗法在这些患者中的疗效预期不会像一般ED人群那样高。[1] 因此,与骨盆手术相关的神经源性ED仍然特别难以治疗,应进一步开发治疗策略以恢复CN的完整性并恢复勃起功能。

阴茎勃起生理学理论起源于 体内体外 动物实验。自1863年由埃克哈德(Eckhard)在麻醉犬中进行首次勃起刺激实验以来,[2] 许多不同动物的模型(例如猫,猴子,狗和兔子)被用来模仿人类的勃起反应。随着对小动物(如小鼠和大鼠)的腔内压力(ICP)的测量变得可商购, 体内 在针对各种疾病和伤害的研究中,模型迅速发展。实用性和经济优势使大鼠模型成为盆腔根治术后模仿ED病理生理的最受欢迎模型。到目前为止,研究人员已经能够建立许多CNI模型,用于探索ED的发病机理并设计适用于人体试验的有效疗法。本文旨在回顾CNI实验大鼠模型的文献并分析其当前发展。


  Methods 最佳


我们在国家医学图书馆PubMed服务中搜索了包括原始研究工作和某些评论文章在内的文献。使用的搜索词是“CNI” 和 “ndu model.”可用的文献包括英语同行评议的文章。所有引用的文章均经过仔细审查后才被发现。

海绵状神经损伤模型的建立

昆兰 .[3] 最早在大鼠模型中进行阴茎勃起试验。 CNI模型的建立通常需要设置控制组,例如假车和车辆。在假手术组中,仅进行骨盆手术以暴露主要的骨盆神经节(MPG)和中枢神经。而在CNI组中,暴露的CN受损。通常将车辆组设计为用于治疗,例如CNI+ vehicle versus CNI +治疗。损伤类型和单侧或双侧损伤的选择取决于研究目的。

海绵状神经损伤类型

在传统的大鼠模型中,CNI类型主要分为挤压,横切和切除。[4] 近年来,一些研究人员还介绍了解剖,冷冻,电灼和放射 [表格1]。两种严重的损伤类型:横切和切除,旨在破坏CN的连续性。在横断损伤中,CNs被剪切,并且断端的两侧都处于自由状态。[5],[6],[7] 在切除损伤中,将CN切成两部分,并切除神经的中段。[10],[11],[12] 设计横切和切除模型以模拟人类非神经保留性RP后勃起功能的丧失。当前,大多数研究人员更喜欢CN挤压伤,据信这种损伤产生的量最少。压迫性损伤涉及神经受压,被认为是最接近由神经保护性RP引起的部分神经损伤的代表。模型中损坏的严重程度取决于所用器械的类型(例如钳子或止血钳)和压缩时间(例如15 s至2分钟)。[14],[15],[23],[24] 在Yamashita描述的解剖模型中 ,将CNs从MPG到前列腺的根尖进行双侧解剖,而不会压碎或割伤。[25] 与CN切除模型相比,他们认为CN解剖模型可能更有助于阐明与神经损伤相关的ED的机制以及保留神经的RP后ED的恢复。[25],[26],[27]
表1:不同类型的海绵状神经损伤大鼠模型的特征

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使用装有干冰或液氮的一次性离心管进行冷冻。[28],[29] 冻伤不会破坏神经鞘,这有利于神经轴突的再生。[29],[30] 另一方面,电灼伤被用来模仿手术中单极电灼引起的损伤。[30],[31] 通过在前列腺的两侧向MPG远端5 mm的CN的主分支上持续施加与电灼发生器相连的单极电灼针尖,引起CN电灼损伤。单极电灼在350 kHz和15W下进行1 s。[30]

放射疗法(RT)已用于前列腺癌的临床治疗程序中。模仿当前临床RT设置的可接受且经过验证的动物模型对于推进放射生物学的转化研究至关重要。木村 .[32] 介绍了一种新的技术,该技术使用基于锥形束CT的小动物图像引导照射单元进行放射生物学小动物研究。在建立大鼠模型的过程中,将Sprague-Dawley大鼠随机分为三组,分别以15、20和25 Gy的剂量进行前列腺照射。[32],[33],[34]

单侧与双侧海绵体神经损伤

单侧或双侧损伤的选择取决于实验者的目的。坎古芬和伯内特[4] 回顾了文献并比较了这两种CNI。单边CNI模型可以用作其自身的控制,换句话说,受伤组和假组同时在同一只动物中。[8] 因此,单侧CNI模型的优势在于,它允许研究者比较同一只动物的受伤和假ICP结果,而与平均动脉压(MAP)无关。[6] 但是,这种类型的模型可能包含勃起功能的残留,代偿性神经发芽以及从对侧未受伤侧转移过来的神经营养因子的作用,这可能会混淆实验解释。[35] 双侧CNI消除了神经支配,并消除了对侧CN的代偿性发芽。它还排除了单侧神经损伤中完整对侧CN支持勃起反应的可能性。由于双侧CNI完全中断了神经营养因子的传递并维持了组织内的体内平衡,因此消除了单侧CNI的混淆作用。[4]

单侧CNI可以用作保留单侧神经的盆腔手术的动物模型,但这与临床实践并不完全一致。许多研究人员认为,双侧CN挤压伤最能代表保留神经的RP,而双侧CNI具有对阴茎进行长期形态学研究的优势。[24],[36]

海绵状神经损伤模型评估

一个成功的动物模型需要一些特殊的指标来确认。在CNI模型中,勃起反应降低和神经损伤是两个重要标志。此外,还对海绵体的病理生理参数,氧化应激,炎症标志物和基因组进行了评估,以研究病理机制和治疗方法。 CNI大鼠模型近期研究的主要评估项目列于 [表格1].

腔内压力测试

监测ICP是检查大鼠模型研究中阴茎勃起功能的主要测试项目。[3],[37] ICP监测的勃起可以通过CN的电刺激或血管活性药物注射而引起。[38],[39] 罂粟碱的腔内给药是引起勃起的常见方法。[37],[39] 考夫曼 .[9] 他介绍了一种使用阿扑吗啡注射剂在颈后部松弛皮肤中引起阴茎勃起的方法。该方法基于以下事实:阿扑吗啡(多巴胺激动剂)的微量注射会刺激下丘脑室旁核中的多巴胺受体,从而引起阴茎勃起。然而,考虑到使用钩在CN上的双极电极的电刺激方法是容易实现和可重复的,这已成为通用技术。在他们的老鼠模型实验中ínez-Piñeiro 。发现有20个脉冲的电刺激 本身 CN中的cond(PPS)和1.5 mA可能会引起最大的勃起反应,低于20 PPS(10和5 PPS)的刺激频率可能会引起更长的勃起反应。[38] ICP测试需要记录参数,包括勃起次数,肿胀时间,消肿时间,反应持续时间,基础ICP,峰值ICP和平稳期ICP。 ICP曲线下的区域需要在监视时间内记录。实际上,使用单参数ICP评估勃起功能并不准确。米尔斯 .[40] 发现ICP可能受全身血流动力学的影响,因此测得的ICP应通过MAP进行调整并以ICP / MAP的形式转移。 ICP响应的所有方面都应标准化为MAP“曲线下的归一化ICP或归一化ICP面积。”MAP可以通过主动脉插管(例如颈动脉)进行测量。

神经损伤和再生评估

神经损伤是成功的CNI模型中的重要病理异常,这通过MPG及其分支CN的结构和形态变化反映出来。帕尔玛和凯斯特[6] 发现成年雄性大鼠骨盆神经节中受损的神经节后轴突萌发与神经节前末端的结构或化学变化同时发生。许多发芽纤维与交感神经和副交感神经的盆腔神经元形成紧密的联系。神经节前末梢显示突触蛋白的明显损失,表明该损伤超出了受损神经元的逆行作用。

荧光金(FG)是一种荧光示踪剂,可用于有效评估神经损伤和神经再生的程度。[41],[42] 如果神经在目标器官中保持完整,则注射的FG可以逆行方式从神经末梢转运至神经细胞体。与假手术组相比,解剖组的FG阳性神经元在术后4周显着减少。[25]

此外,由于CNI中断了神经营养因子的传递和组织内稳态的维持,因此神经元递质的变化可用于识别CNI。一氧化氮(NO)是神经元递质样的信使和勃起的生理介质,因此在海绵体中存在大量的NO合酶(NOS)表达。在成功的CNI大鼠模型中,nNOS的表达和免疫反应性通常会显着降低。萨卡 .[28] 还发现单侧CNI后,与完整侧相比,背侧和海绵体内神经和同侧骨盆神经节中eNOS和iNOS表达显着降低。

神经氨酸(NTN)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)是阴茎副交感神经元的神经营养因子。 GDNF家族成员(如GFR)受体表达的改变α1 和 GFRα2)可用于验证CN和MPG的伤害。 NTN已显示对成年大鼠骨盆副交感神经节神经元具有多种神经营养作用 体外.[43] GDNF也与维持阴茎神经支配有关。许多阴茎神经元表达GFRα1并在阴茎内逆行运输GDNF。[44] 帕尔玛和凯斯特'的研究还表明,GFRα在CNI大鼠模型中,副交感神经元的细胞质中2免疫荧光强度降低。[6]

酪氨酸羟化酶(TH)是交感神经活动的指标,过度表达的TH可能导致海绵体神经纤维过度再生,并导致背神经nNOS阳性纤维减少。一些研究表明,CNI大鼠模型的TH阳性神经末梢明显增加。 [14],[24] 此外,副交感神经标记(胆碱乙酰转移酶)和神经元标记(βIIITub)也可用于确定神经损伤的程度。汉南 。发现这些标记减少了50% within 48 h of CNI.[16]

免疫抑制剂FK506也已用于评估神经损伤,因为它具有促进神经再生和功能的作用。[45] 许多研究表明,FK506的给药有益于CNI大鼠的神经保护和勃起功能的维持。 [46],[47],[48],[49] 此外,神经生长因子(NGF)是神经营养蛋白家族中的一种多功能分泌多肽,在某些目标神经元的生长,维持和存活中起着重要作用。因此,NGF及其受体1型神经营养性酪氨酸激酶受体(TrkA)均可用于评估急性和慢性神经损伤状态。[50],[51]

海绵体病理生理学

细胞凋亡是CNI模型中常见的病理现象。吕西亚克 。发现双侧CN横切后2周阴茎平滑肌细胞(SMCs)和内皮细胞(ECs)表现出显着的凋亡水平,而在4周和6周后,凋亡程度进一步增加。[52] CNI大鼠中的海绵状SMC(CSMC)可能会肥大并呈现出粗糙的内质网形成。杨 .[26] 结果表明,CSMCs表型标志物,如平滑肌α-肌动蛋白,平滑肌肌球蛋白重链和结蛋白的表达明显较低,而波形蛋白蛋白的表达则明显高于双侧CNI。在辐射损伤的大鼠模型中,CC的抗α平滑肌肌动蛋白和内皮NOS的表达水平在9周时显着降低,而阴茎背血管中的平滑肌/胶原比在4周和9周时也显着降低,[34] Song进行的CN电灼损伤大鼠模型也支持了这一点 .[30] 随着CSMC和海绵状EC的凋亡和纤维化增加,CNI大鼠体内的静脉闭塞功能障碍也增加。与假手术组相比,双侧CN切除的大鼠表现出体静脉闭塞功能障碍。这是用动态输注海绵体吸收法测量的,显示下降率几乎是原来的两倍。[53] 在木村的研究中 Hoechst灌注分析显示,放疗动物的海绵体时间依赖性降低,而CD31表达不受影响。[34].[15] 系统地研究了体静脉阻塞功能障碍的过程。他们观察到CNI组的细胞凋亡增加,α平滑肌肌动蛋白的免疫组织化学染色降低,caspase-3活性增加。同时,损伤组的平滑肌胶原蛋白比例明显降低,成纤维细胞pCofilin升高。最终,他们证明了CNI后Rho激酶的早期抑制可通过抑制Akt / Bad / Bax / caspase-3和LIMK2 / cofilin途径来预防体细胞凋亡和纤维化,从而防止体静脉闭塞功能障碍和ED。

氧化应激和炎症

氧化应激和炎症在CNI的病理生理发展中起着重要作用。王 。发现在CNI大鼠早期,两个主要的氧化应激标记物,超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)升高。 NADPH-黄递酶染色用于鉴定阴茎背神经纤维中的NOS。研究表明,各组之间NADPH-心肌黄递酶阳性的神经纤维均明显减少。此外,横断组显示出比压迫组更大的氧化应激,并且阴茎组织中的GPX表达和硝基酪氨酸3(NT-3)水平与SOD和GPX的结果一致。[7] 金的研究 .[22] 结果表明,在双侧CNI模型中,缺氧诱导因子1a的表达增加,而eNOS和nNOS的表达减少。

在辐射损伤大鼠模型中,木村 。发现氧化应激伴有炎症。在他们的研究中,氧化性DNA损伤的标记物(8-hydroxy-2 ′NADPH氧化酶亚基(Nox4和gp91phox)的表达增加,β-脱氧鸟苷和脂质过氧化(4-羟基壬烯醛)增加。他们还指出,RT后在组织中也发现了炎症反应,包括iNOS,巨噬细胞激活(ED-1)和硝基酪氨酸。[33] 而且,松井 .[20] 发现损伤后48 h MPG中促炎性细胞(Il1b,Il16,Tnfa,Tgfb,Ccl2和Ccr2)和抗炎性(Il10)细胞因子的基因表达上调。

基因改变

卡伦达 .[21] 对CNI大鼠模型进行全基因组微阵列分析。他们发现在CNI后48小时和14天,MPG中分别有325个基因和114个基因差异表达。对CNI在48 h和14天后发生的基因表达变化的比较分析表明,共有60个基因发生了变化,其中265个基因在48 h时是唯一的,而54个基因在14天时是唯一的。改变的基因的特定功能主要与修复和神经保护机制(SERPINF1,IGF1,PLAU / PLAUR,ARG),神经系统发育(ATF3,GJA1,PLAU,SERPINE1),神经再生(SERPINE2,IGF1,ATF3,ARG1)相关,和突触传递(GJC1,GAL)。与增殖和凋亡相关的几个基因(A2M,ATF3,C3,EGR4,FN1,GJA1,GAL)也发生了变化,可能是保护机制或重塑的一部分。锦 等。[13] 在CNI和糖尿病诱导的ED模型中,发现了46个上调的基因和77个下调的基因。在CNI诱导的ED模型中,与生殖过程,解剖结构发育,系统发育以及发育过程的负调控相关的基因特征被下调。

海绵状神经损伤的治疗现状与方向

受损的周围神经系统很难再生。因此,端部器官的有害变化和功能衰竭通常是不可避免的。目前,治疗策略主要集中在CNI后的病理生理变化,包括神经修复和再生,海绵体结构和形态恢复,抗氧化治疗,抗炎治疗和基因修饰。 PDE5抑制剂[54]和VED[55] 是CNI诱导的ED最常见的治疗策略。通过减少阴茎缺氧,这些治疗方式被认为对阴茎康复具有有益作用,[56] 凋亡指数和纤维化,[57] 减少氧化应激和炎症,[58] 增加阴茎平滑肌复制和平滑肌:胶原蛋白比例,[53] 保持阴茎内皮功能,预防静脉阻塞功能障碍。[59] 一种低能量冲击波的新技术在临床实践中也已被证明可以治疗ED,目前被认为对CNI后ED的恢复有效。[60],[18] 此外,膜联蛋白1,[17] COX2-10aa-PGIS基因,[61] icariin,[62] 吡格列酮[63] 组织密封片[27] Rho激酶抑制剂,[15]和PnTx2-6[64] 还发现在改善CNI后的阴茎结构和功能方面是有益的。研究还研究了增强CN的神经再生或增强CN的神经保护以最小化CN去神经的损害的策略,例如免疫调节疗法(例如FK506,雷帕霉素和环孢菌素)和神经营养因子疗法(例如BDNF,NGF,NT3和NT4)。[65] 贝拉 。查阅文献,发现其中许多策略已在CNI动物模型中显示出有益的作用。[66] 最近,二十二碳六烯酸[67] 神经胶质生长因子2(GGF2),[68]和neurotrophic TrkA monoclonal antibody[14] 被证明在CNI大鼠模型中具有神经保护作用。干细胞疗法已成为一种流行的治疗方向,尽管可以应用于临床实践,但它可以为ED的治疗提供现实的治疗策略。目前,干细胞治疗的机制包括分化和海绵体组织掺入,旁分泌对周围平滑肌,神经元和内皮的作用。和阴茎组织的再生。[19],[69],[70] 鉴于目前干细胞研究的瓶颈,未来的治疗可能集中在使用基因转移,生长因子(神经和内皮),细胞支架和阴茎内源性干细胞的最有效策略上,以获得最佳治疗效果。尽管已经在大鼠模型中研究了许多促进勃起功能恢复的临床前策略,并在基础研究中获得了令人满意的结果,但仍需要继续努力探索模拟人类性功能障碍的最佳大鼠模型。我们相信,大鼠模型将继续成为在该领域发现和测试新型治疗剂和手术程序的重要研究工具。


  Conclusions 最佳


CNI大鼠模型旨在模拟盆腔手术或放射治疗后的损伤,尤其是用于治疗前列腺肿瘤。 CNI方法有很多类型,例如传统方法中的压碎,横切和切除,以及最近开发的方法中的解剖,冷冻,电灼和照射。挤压伤是最流行的模型,并且被认为是代表人类保存神经的RP的最佳模型。在阴茎的长期研究中,双侧CNI优于单侧CNI可以评估勃起功能。由于前列腺RT的发展,辐射引起的损伤模型已逐渐引起人们的关注。 CNI可引起直接病理生理变化,包括ICP降低和CN损伤,以及间接病理生理变化,包括细胞凋亡,组织纤维化,氧化应激,炎症和静脉阻塞功能障碍。当前的治疗策略主要集中在直接和间接的病理生理机制上。由于尚不清楚CNI和勃起功能恢复后的病理生理机制,因此理想的CNI-ED模型将继续成为研究人员的重要工具。

财政支持和赞助

这项工作是由中国国家自然科学基金(No. 81401196)资助的。

利益冲突

没有利益上的冲突。



 
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