肾脏病与男科杂志

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Wnt信号在肾脏疾病中的最新进展


姜明千 1 王力 2 曹爱丽 2 尹培豪 2 文鹏 1 王浩 1,  
1 上海中医药大学普陀医院,上海
2 上海中医药大学普陀医院肾脏疾病实验室,上海

通讯地址 :
王浩
上海中医药大学普陀医院肾内科,肾脏病实验室,上海兰溪路164号-200 062
中国

抽象

肾脏疾病严重危害人类健康,复杂的发病机制涉及许多不同的分子信号传导途径。最近,Wnt信号传导途径是最保守的细胞间信号传导级联之一,已被认为是各种肾脏疾病的有效调节剂,包括缺血性肾脏损伤,肾小球疾病,糖尿病性肾病,间质纤维化和囊性肾脏疾病。此外,越来越多的证据表明,改变的Wnt信号通路与肾脏疾病的病理过程相关,这可能提供了一种新颖的治疗策略。因此,为了增进理解,在这里我们回顾了Wnt信号级联反应的主要作用及其在肾脏疾病中的作用。



如何引用本文:
姜敏,王凌,曹A,殷萍,彭威,王虹。Wnt信号在肾脏疾病中的研究进展。国际肾脏病学杂志,2015; 2:19-22


如何引用此URL:
江M,王L,曹A,殷P,彭W,王H.Wnt信号在肾脏疾病中的最新进展。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2015 [引用 2021年1月30日]; 2:19-22
可从:  http://www.topworldnet.com/text.asp?2015/2/1/19/150001


全文

 INTRODUCTION



估计世界上有5亿人被诊断出患有各种肾脏疾病。在心脑血管疾病,肿瘤和糖尿病之后,慢性肾脏疾病已成为另一种威胁生命的疾病。不同肾脏疾病的主要模式和共同特征是不同程度的纤维化,这也是肾衰竭的关键机制。 Wnt信号通路在胎儿发育中具有重要作用,并参与各种生理和病理过程,包括调节细胞分化,致癌作用,细胞凋亡,伤口愈合和纤维化。最近的研究表明,Wnt信号的激活和功能异常与肾纤维化,糖尿病性肾病,多囊性肾病等的发病和发展密切相关。本文旨在综述Wnt信号在肾脏疾病中的研究进展。

Wnt信令概述

Wnt是一种富含半胱氨酸残基的分泌糖蛋白,在整个进化过程中高度保守,并在许多不同种类的组织细胞中表达。 Wnt家族的分泌糖蛋白具有19个配体,包括Wnt 1、2、2b,3、3a,4、5a,5b,6、7a,7b,8a,8b,9a,9b,10a,10b,11和Wnt16。[1]这些配体通常以时间和空间调控模式与细胞外细胞基质(ECM)连接。 [2],[3] Wnt蛋白在激活膜受体方面具有典型的旁分泌和自分泌作用,其表达是激活下游信号传导的主要起始信号。 [4]最新研究表明,疏水性Wnts可能在一定条件下转化为可溶性蛋白,从而影响到更远的距离,一旦Wnts到达细胞外,它们会将不溶性膜附着蛋白转化为长距离信号分子。可以使数个直径的细胞远离其生产来源。原则上,这些包括一些不同的机制来溶解疏水性Wnt。首先,脂肪酶可以去除脂质修饰并产生可溶性蛋白。其次,Wnt可以在细胞接触部位从一个细胞转移到另一个细胞。第三,Wnts通过脂质结合蛋白进行脂质修饰,可以在胶束状聚集体中被屏蔽。此外,实验证据表明这些机制确实在组织中具有活性,这仍需要进一步研究。 [5]

规范的Wnt信号

规范的Wnt信号始于激活β-catenin。当缺少Wnt配体时,β-catenin与毒素,糖原合酶激酶3beta(GSK-3β)和后期促进复合物(APC)蛋白复合物。 Axin和APC是促进蛋白磷酸化的支架蛋白β-catenin by GSK-3β。高效泛素化β-连环蛋白通过转导具有重复序列的同质蛋白导致蛋白酶快速降解。 Wnt蛋白和FZD受体复合物的组合导致级联反应,从而抑制Wnt的降解β-catenin,导致其在细胞核内积累;另一方面,β具有TCF和/或LEF转录因子的连环蛋白调节Wnt靶基因及其转录过程。规范的Wnt信号的激活会改变细胞增殖,分化和细胞命运。 [6]标准Wnt /的概述β-catenin在[图1]中进行了描述。{图1}

非规范的Wnt途径

非经典的Wnt途径包括Wnt-Ca 2+和Wnt-JNK信号传导途径。 Wnt通过FZD家族促进细胞内Ca 2+的释放,并具有G蛋白的介导作用。 Ca 2+的释放然后激活了两种蛋白激酶CamK-II和蛋白激酶C(PKC),从而诱导了各种细胞反应。由于Ca 2+在激活CamK-II和PKC中可能发挥关键作用,因此被称为Wnt-Ca 2+非经典信号传导。 [7] Wnt-JNK信号传导由GTPase RhoA介导,随后激活Dsh蛋白DEP结构域,这是规范途径中的沉默元件,进一步导致JNK(Jun N末端激酶)激活。 JNK是Wnt信号下游的中间组件。激活后,JNK从胞质溶胶转移到细胞核,并进一步与转录因子ATF2和c-jun的氨基末端结合并磷酸化以进一步调节基因的功能。 [8]

  WNT信号和肾脏损伤



生理反应和愈合过程密切相关,在功能恢复后,组织结构重塑占主导地位。根本原因尚不清楚,并且该过程仅在成年人中观察到。 [9]

进行性肾损伤与肾小球硬化和间质纤维化密切相关。此水平的纤维化是进行性肾损伤预后的主要指示因素。炎症和组织重塑是纤维化过程中两个公认的病理变化。在炎症的急性期,免疫反应通常导致受损组织的形态和功能重塑。除激活炎性白细胞和内皮细胞外,纤维化还激活上皮细胞和成纤维细胞。 [10]巨噬细胞在肾纤维化中也起着至关重要的作用。随着巨噬细胞的浸润,Wnt2,Wnt5a和WNt7b随后被上调[11],巨噬细胞产生Wnt7b可能有助于刺激肾脏组织的修复和再生。 [12]

 WNT信号和肾脏纤维化



肾脏纤维化和萎缩是肾脏疾病进行性发展和肾功能下降的主要内在机制。啮齿动物单侧输尿管结扎模型可快速引发肾纤维化并伴有大量白细胞浸润。在该模型中,Wnt配体,受体和拮抗剂的表达以不同水平表达,它们共同维持正常组织的动态平衡。 [13]单侧输尿管梗阻后,Wnt家族的表达(Wnt5b,Wnt8b和Wnt9b除外)明显上调;同时,大多数FZD受体和Wnt拮抗剂也被上调。规范Wnt信号的激活导致积累β连环蛋白在肾小管上皮细胞上的表达增强Wnt /的表达β-连环蛋白靶基因。 [14]基因疗法可以递送DKK-1(一种Wnt拮抗剂),从而减少DKK-1的积累β-catenin抑制Wnt /的表达β-连环蛋白靶基因。

sFRP4,一种可溶性Wnt拮抗剂,在单侧输尿管阻塞模型中起主要作用。 [15] sFRP4的表达在肾损伤中减少,并且随着纤维化的加剧,肾小管上皮细胞和间质细胞中的经典Wnt信号激活。腹膜注射重组sFRP4可降低β-catenin信号,减少成肌纤维细胞,并缓解阻塞性肾脏中相邻肾小管上皮细胞的肾纤维化;此外,阻塞后Wnt1的增加导致Wnt1的激活β-catenin和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)(下游靶细胞)的上调。 PAI-1与进行性肾纤维化和炎症的过程密切相关。 [16]

 WNT信号和糖尿病肾病



糖尿病肾病的一个显着特征是信号转导过程中新陈代谢增加和葡萄糖生成过多,以及随后的ECM,肾小球纤维化,间质纤维化和最终终末期肾脏疾病增加。建议规范Wnt /β-catenin与糖尿病肾病的发展密切相关。 [17] Wnt /β-catenin途径也参与了TGF-β调节的糖尿病肾病中ECM蛋白的积累β-/smad. [18]

糖尿病肾病,Wnt和胞质的体外和体内实验β近端肾小管上皮细胞中的β-catenin被上调,结缔组织生长因子(CTGF)和纤连蛋白(FN)也被上调。提示在糖尿病性肾病动物模型中,腹膜注射LRP5和LRP6拮抗剂可抑制Wnt信号通路的激活并减少ECM的合成,表明Wnt /β-catenin在糖尿病肾病肾小管间质纤维化过程中的作用[19]另外,Wnt4最初在高葡萄糖条件下在集合管细胞中表达,但随着疾病的进展,Wnt被激活并出现在间隙区域中,[20]表明Wnt4在肝癌发展中的潜在作用。糖尿病肾病后期的肾纤维化。 Wnt /的基本机制β-连环蛋白和联合调节作用以及其他级联信号通路仍然相当复杂,需要进一步研究。

  WNT信号和CKD



Wnt信号的改变与慢性器官衰竭有关[21],这可以通过Wnt配体的过表达或Wnt信号级联的下游通道蛋白的激活直接实现。 Wnt信号传导中的关键基因在慢性肾脏疾病中显着上调,并且这些基因与细胞粘附,增殖,分化,极化,迁移,侵袭等有关。 [22]阿霉素诱导Wnt /的激活β-catenin抑制nephrin的表达和随后蛋白尿的形成。 [23]还建议在CKD的4至5期患者中,单核血细胞中Wnt信号转导的基因表达显着升高。 [24]单核细胞在先天免疫和感染后免疫反应中具有重要作用。单核抗原呈递细胞的失调显着增加了CKD患者感染的易感性。因此,有人提出大多数慢性肾脏疾病是慢性和全身性炎症性疾病,主要是由于单核细胞疾病引起的。 [25]

FZD4,Wnt5a,β-catenin和dvl1,以及磷酸化GSK-3的下调 β提示经典的Wnt信号参与慢性肾脏疾病的进展。 [26] CKD患者血清中的IL-6水平显着升高,这与Wnt信号蛋白的形成有关。 [27] Wnt5a上调IL-6的表达,IL-6是促炎因子。 [28]此外,在动脉粥样硬化患者中,Wnt5a诱导内皮细胞发炎。 [29] Wnt /的激活β-catenin信号传导促进单核细胞粘附于内皮细胞并减少其通过内皮的迁移[30],表明该信号传导途径可能对慢性肾脏病患者的免疫产生影响。因此,可以通过调节Wnt信号转导来改善慢性肾脏病患者的免疫力。

此外,在狼疮性肾炎中,Wnt信号被激活,并伴有肾脏和血清DKK-1上调。 Wnt信号参与ECM的形成,表明其潜在的调节作用在肾小球肾炎。研究表明,在急性肾损伤动物模型中,近端小管中Wnt4的mRNA和蛋白表达明显上调。 Wnt /β-catenin信号激活下游TCF-1 / LEF-1,从而促进多囊肾疾病中的囊肿形成。 [31]

 CONCLUSION



总而言之,Wnt信号传导在调节各种肾脏疾病中具有非常广泛的作用,但是Wnt信号传导的性质及其在肾脏疾病中的潜在机制尚不完全清楚。这种调节作用及其与其他信号通路的相互作用,靶基因激活的作用和意义以及所涉及分子的生理作用需要进一步验证。由于Wnt信号转导与肾脏疾病的密切关系,通过调节Wnt信号转导可能是治疗肾脏疾病和恢复肾功能的一种有前途的方法。具有不同机制和不同靶标的Wnt拮抗剂为进一步的研究和研究提供了新的选择和思路。

 ACKNOWLEDGEMENTS



这项工作得到了中华人民共和国国家中医药管理局重点学科建设项目通用医学的支持;国家中医药管理局国家重点学科项目,上海市卫生局中西医结合人才项目(ZYSNXD012-RC-ZXY);上海市卫生局重点医学学科项目(ZK2012A34);普陀区科学技术委员会自主创新研究基金(2012PTKW002);上海市教委预算项目(2012JW71)和普陀医院基金项目(2013SR123I,2013GQ007I)。

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