肾脏病与男科杂志

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:2015  |  :2   |  问题 :2   |  :46--49

终末期肾脏疾病的遗传因素


李桂森 
 四川省人民医院肾脏科和肾脏病研究所;电子科技大学医学院,四川成都610072

通讯地址:
李桂森
四川省人民医院肾脏科和肾脏病研究所;电子科技大学医学院,成都610072
中国

抽象

遗传因素在慢性肾脏疾病的进展以及终末期肾脏疾病(ESRD)的发展中起着重要作用。目前对ESRD,估计的肾小球滤过率和肾纤维化的研究表明,许多遗传变异与不同遗传研究策略对ESRD的敏感性有关。这些结果可能为ESRD的发展和预防提供新颖的见解。



如何引用本文:
李刚。终末期肾脏疾病的遗传因素。国际肾脏病学杂志,2015; 2:46-49


如何引用此URL:
Li G.终末期肾脏疾病的遗传因素。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2015 [引用 2021年1月30日]; 2:46-49
可从: http://www.topworldnet.com/text.asp?2015/2/2/46/155774


全文

 Introduction



慢性肾脏病(CKD)已成为重要的公共卫生问题。最近的数据显示,中国成年人中CKD的发生率为10.8%,即估计超过1.19亿。 [1]一旦进展为终末期肾病(ESRD),然后进行肾脏替代治疗(RRT),则发生一系列并发症的风险将会增加,并伴随着预期寿命的显着降低;同时,如果没有适当的RRT,更多的ESRD患者会更早死亡。 [2]此外,RRT和其他并发症的治疗占用了大量的医疗资源,造成了严重的社会经济负担。因此,它已成为防止或推迟CKD进入ESRD的主要课题。越来越多的研究人员开始关注遗传因素在ESRD发育中的作用,这一点已被大量发表的研究证实。 [3]

ESRD遗传背景的最早研究可能会应用连锁分析或基于候选双色球基本走势图表图专家关联研究。近年来,遗传研究策略和技术的飞速发展已经见证了全双色球基本走势图表图专家组关联研究(GWAS),外显子组测序,全双色球基本走势图表图专家组测序,表观遗传学研究等在CKD和ESRD的遗传背景研究中的应用。

然而,ESRD是各种肾脏疾病处于晚期的常见途径。由于ESRD的病因多种多样,并且CKD进展的病理生理过程复杂,因此ESRD发生的遗传背景调查仍然非常具有挑战性。最近的研究涵盖了与ESRD相关的以下三个方面:(1)直接将ESRD患者纳入遗传背景调查; (2)应用肾小球滤过率(GFR)作为替代。 GFR被认为是反映肾脏功能的最重要参数,并且也受遗传因素影响。从这一方面出发,进一步探讨了从CKD向ESRD进展的遗传危险因素。 (3)一些作者研究了ESRD的常见途径,例如,肾间质纤维化中双色球基本走势图表图专家突变的关键因素与ESRD的遗传易感性之间的关系。

 终末期肾脏疾病的遗传易感性研究



有关ESRD遗传易感性的常见研究策略包括连锁分析,候选双色球基本走势图表图专家关联分析,GWAS,外显子组测序等。候选双色球基本走势图表图专家关联分析和GWAS是两种应用最广泛的方法。

候选双色球基本走势图表图专家关联分析

与ESRD相关的主要候选双色球基本走势图表图专家关联分析主要集中在与肾素-血管紧张素系统相关的双色球基本走势图表图专家(包括血管紧张素原(AGT)双色球基本走势图表图专家,血管紧张素转换酶(ACE)双色球基本走势图表图专家,血管紧张素受体双色球基本走势图表图专家等),免疫应答双色球基本走势图表图专家(包括人类白细胞抗原[HLA]及其受体),细胞因子或炎症因子相关双色球基本走势图表图专家等。先前的许多研究表明,ACE双色球基本走势图表图专家(ACE I / D)的插入或缺失与ESRD的发生有关。 [3]最近的一项包含12个研究的荟萃分析表明ACE的D等位双色球基本走势图表图专家(比值[OR] = 1.32,95%置信区间[CI]:1.11-1.56,P = 0.002)和DD双色球基本走势图表图专家型(OR = 1.67、95%CI:1.25-2.21,P = 0.0004)与糖尿病肾病引起的ESRD相关。 [4]这些遗传多态性也可能增加亚洲高血压患者发生CKD的风险。 [5]同样,最近的一项荟萃​​分析包括16个有关AGT双色球基本走势图表图专家多态性的研究,结果表明T等位双色球基本走势图表图专家(OR = 1.13,95%CI:1.02-1.25,P = 0.02)和TT双色球基本走势图表图专家型(OR = 1.22, AGT M235T的95%CI:1.03-1.45,P = 0.02)与白种人的ESRD发育有关。 [6]

也包括许多其他候选双色球基本走势图表图专家。 Prakash [7]发现,杀伤细胞免疫球蛋白(Ig)样受体和HLA相关双色球基本走势图表图专家多态性与ESRD易感性有关。 Kim [8]采用白介素17(IL-17)及其受体双色球基本走势图表图专家作为候选双色球基本走势图表图专家,发现IL-17E rs10137082 * C和IL-17RA rs4819554 * A等位双色球基本走势图表图专家与韩国非糖尿病性肾病相关的ESRD相关。 Reznichenko [9]发现UMOD双色球基本走势图表图专家中的rs12917707(G / T)T等位双色球基本走势图表图专家降低了发展ESRD的风险。 Bostrom [10]在19个ACTN4外显子,其启动子区和3'非翻译区中包括96位非糖尿病肾病并发ESRD的非裔美国人和96位健康受试者的直接测序,并发现其单核苷酸多态性(rs10404257) ACTN4与正在发展的ESRD的非糖尿病性肾病易感性有关。 [10]

全双色球基本走势图表图专家组关联研究

与候选双色球基本走势图表图专家关联研究相比,无需确定GWAS的某些特定双色球基本走势图表图专家或双色球基本走势图表图专家座。但是,这种方法直到近几年才在遗传敏感性研究中得到广泛应用,在ESRD患者中的应用还很有限。一个典型的例子是在1372名ESRD(703名糖尿病ESRD和669名非糖尿病性肾病ESRD)和806名对照受试者中进行的GWAS研究,发现非裔美国人由非糖尿病性肾病引起的ESRD中非肌肉肌球蛋白重链9(MYH9)的多个SNP有很强的联系。 [11],但MYH9的高精度测序未能鉴定出突变位点以诱导遗传功能改变。 [12]对该双色球基本走势图表图专家和附近区域的进一步分析发现,与MYH9密切相关的双色球基本走势图表图专家APOL1的突变与ESRD显着相关,换句话说,APOL1可能是ESRD的真正易感双色球基本走势图表图专家。 [13]在3067名非洲裔美国人中进行的进一步研究表明,同时携带两个突变的等位双色球基本走势图表图专家(G1和G2)的个体罹患CKD和发展为ESRD的风险显着升高。 [14]环境因素(例如HIV感染)和APOL1风险等位双色球基本走势图表图专家的相互作用进一步增加了发生CKD和ESRD的风险。 [15]对一组由干扰素引起的局灶性节段性肾小球硬化患者的另一项研究表明,干扰素和toll样受体拮抗剂明显提高了APOL1的表达水平,表明APOL1可能参与了肾病的发展。 [16]

 从估计的肾小球滤过率角度看终末期与肾脏疾病相关的易感双色球基本走势图表图专家



肾小球滤过率是评估肾功能的主要标准。近年来发表的研究倾向于集中在估计的肾小球滤过率(eGFR)上,以寻找与ESRD相关的易感双色球基本走势图表图专家。 ķöttgen [17]发现UMOD,SHROOM3和GATM / SPATA5L1的SNP与eGFR水平相关,而UMOD中rs12917707(G / T)的T等位双色球基本走势图表图专家降低了发生CKD的风险。 [17]另一项针对高加索人的GWAS研究发现,在与CKD相关的各种双色球基本走势图表图专家中有13个相关的SNP,以及与eGFR相关的7个SNP。 [18]钱伯斯(Chambers)对欧洲祖先进行的大型GWAS研究[19]发现rs10206899和rs4805834不仅与它们的血清肌酸水平显着相关,而且与CKD发生率也相关。然而,对于据报道与eGFR和CKD相关的欧洲祖先发现的SNP(rs17319721),我们的验证发现中国人群之间没有相关性,[20]表明可能存在潜在的种族差异。

上述研究仅作为横截面研究进行。乙öger [21]包括26,308名没有CKD的欧洲祖先,预期随访7.2年。共有2122例新发CKD文献记录。协会研究显示11种与CKD相关的SNP(包括UMOD,PRKAG2,ANXA9,DAB2,SHROOM3),提示这些SNP可能与ESRD的易感性有关。最近的一项研究包括63,558名欧洲祖先,他们被连续确定eGFR水平并调查了导致eGFR降低的遗传变异。第一阶段GWAS荟萃分析针对CKDGen联盟的16个队列和总共45,530例患者,并在第二阶段研究中的13个队列中进行了重复。对这两个阶段的荟萃分析表明,UMOD(rs12917707),GALNT11(rs1019173)和CDH23(rs875860)中的SNP与eGFR的快速下降有关。 [22]

另一项研究基于大量的GWAS样本,并选择了2400万个SNP插入/删除(INDEL)。它揭示了19个与肾功能有关的双色球基本走势图表图专家座,在5个新发现的双色球基本走势图表图专家座中有4个是罕见的变异(错义突变和功能丧失变异)。结果表明,与以前报道的常见变异相比,罕见变异对血清肌酸的影响更大。 [23]该结果表明,常规GWAS研究可能无法确定在CKD或ESRD中更重要的罕见变异。

 肾纤维化终末期肾脏疾病的遗传易感性



间质纤维化是导致慢性肾功能衰竭的最重要的常见途径。因此,许多研究人员试图研究以肾脏纤维化为重点的慢性肾衰竭的遗传背景。肾小管间质纤维化是一个复杂的病理生理过程,涉及各种细胞因子,信号传导途径以及炎性细胞和肾脏固有细胞。 [24]通常研究的细胞因子包括转化生长因子β1 (TGFβ1),骨形态发生蛋白,血小板衍生生长因子,肝细胞生长因子等。 [25]从理论上讲,这些与肾纤维化有关的细胞因子或信号分子的遗传变异可能会影响其发生和发展。 [26]其中,TGFβ1在纤维化发展中的核心地位已引起广泛关注。 [25],[26]一项针对白人ESRD患者的研究发现,TGF的T869C和C509T变异β1例与ESRD易感性增加有关。 [27]中国的研究数据还显示,TGFβ的T869C变异β1是导致男性高血压患者肾功能恶化的原因。 [28]一项针对免疫球蛋白A肾病(IgAN)的研究发现TGF的T869C变异β1与IgAN中严重的肾间质纤维化有关[29],但由于只有少数患者在ESRD的早期进行肾脏活检或反复进行活检,因此尚不清楚间质纤维化的严重程度和进展,因此局限性仍然存在。肾纤维化的角度。

尽管已经发表了许多有关ESRD遗传易感性的研究,但它们只能解释部分患者群体的遗传易感性,而未预测CKD患者发展ESRD的风险。种族之间可能存在不同的遗传变异,并且在ESRD发生过程中某些遗传变异的机制(例如,APOL1变异如何增加ESRD风险)仍不清楚。因此,我们需要充分利用新颖的遗传策略和技术来探索遗传变异和ESRD的相对性和潜在机制。

 Acknowledgments



这项研究得到了中国973计划国家基础研究计划(2012CB517600)的支持。

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