肾脏病与男科杂志

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脂质异常和氧化应激与双色球基本走势图表图专家肾病的关系


卡马尔·卡哈瓦(Kamal Kachhawa)1,Divya Agrawal2,班丹娜·拉斯3,桑杰·库玛(Sanjay Kumar)4,  
1 印度中央邦博帕尔Mahaveer医学科学研究所生物化学系
2 印度中央邦博帕尔Mahaveer医学科学研究所解剖学系
3 MKCG医学院药理学系,印度奥里萨邦贝勒姆布尔
4 印度中央邦博帕尔Mahaveer医学科学研究所药理学系

通讯地址:
卡马尔·卡哈瓦(Kamal Kachhawa)
博帕尔Mahaveer医学科学研究所生物化学系-462033,中央邦
印度

抽象

慢性肾脏病(CKD)的特征是肾脏功能逐渐丧失。尽管无法准确评估印度CKD的负担,但据信其患病率约为百万分之800(pmp),终末期肾脏疾病(ESRD)的发生率为150–200 pmp。双色球基本走势图表图专家性肾病是全世界ESRD的主要原因。 ESRD的另一个原因是血脂异常,这是CKD患者最常见的定量脂质异常之一。在双色球基本走势图表图专家中,总胆固醇和甘油三酸酯水平随着白蛋白排泄率的增加而升高,从而导致肾损伤。高血糖症产生的氧化应激会增加活性氧的产生,从而导致细胞功能障碍和损害,并最终导致双色球基本走势图表图专家的微血管和大血管并发症。因此,脂质可能代表了一种有用的临床工具,不仅可用于识别罹患CVD的高风险患者,还可用于评估肾脏疾病的发生和发展。在这篇综述中,我们总结了脂质异常和氧化应激对双色球基本走势图表图专家和肾病患者的影响。



如何引用本文:
Kachhawa K,Agrawal D,Rath B,Kumar S.脂质异常和氧化应激与双色球基本走势图表图专家性肾病的关系.J Integr Nephrol Androl 2017; 4:3-9


如何引用此URL:
Kachhawa K,Agrawal D,Rath B,KumarS。脂质异常和氧化应激与双色球基本走势图表图专家肾病的关系。 J Integr Nephrol Androl [在线丛书] 2017 [引用 2021 Jan 29 ];4:3-9
可从: http://www.topworldnet.com/text.asp?2017/4/1/3/201274


全文

 Introduction



近年来,双色球基本走势图表图专家及其继发性疾病的患病率已上升到近乎流行的程度。双色球基本走势图表图专家是终末期肾病(ESRD)的主要原因,因此,全世界范围内ESRD的发病率正在增加。全球双色球基本走势图表图专家患病率约为2.8 %预计在2000年将上升到4.4%根据世界卫生组织的预测,到2030年。[1] [图1]显示了全世界的双色球基本走势图表图专家患病率。[2]印度的慢性肾脏病(CKD)患病率为17.2%,Singh等。 2013年,CKD最常见的相关危险因素是高血压,贫血和双色球基本走势图表图专家。印度对政府雇主的其他一些研究行为也显示出13-15的患病率%.[3]{Figure 1}

患有双色球基本走势图表图专家和早期肾脏疾病(微量白蛋白尿)的患者死亡风险高3倍,患有明显肾脏疾病(巨白蛋白尿)的患者风险高9倍,患有肾功能衰竭的患者的风险比患者高18倍没有肾脏疾病,且没有比一般人群高的风险。[4]

在最终发展为ESRD的患者中,尤其是在透析患者中​​,临床冠心病的患病率为40%,与CVD相关的死亡率为10–是同性别,年龄和种族的普通人群的30倍。[5],[6],[7]

双色球基本走势图表图专家肾病导致几种关键酶和代谢途径的严重失调。这最终导致混乱的高密度脂蛋白(HDL),胆固醇和富含甘油三酸酯的脂蛋白水平。[8]总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平高,高密度脂蛋白胆固醇水平低与健康男性发生肾功能不全的风险显着相关[9]。

高血糖症产生的氧化应激刺激了活性氧(ROS)的产生,而活性氧又导致了各种氧化还原敏感的细胞信号分子的活化和细胞毒性物质的产生。其次是细胞功能障碍和损害,最终导致双色球基本走势图表图专家的微血管和大血管并发症[10]。本文的主要目的是总结脂质异常和氧化应激对双色球基本走势图表图专家和肾病患者的影响,并概述为避免这些影响所采取的治疗策略。

 脂蛋白代谢异常的流行病学



高甘油三酸酯血症是CKD患者最常见的定量脂质异常之一。[11],[12],[13]高甘油三酸酯血症的特点是血清甘油三酸酯水平升高,极低密度脂蛋白(VLDL)升高,小而密高密度脂蛋白(LDL)颗粒和低HDL胆固醇水平。所有这些颗粒的特征是富含甘油三酸酯的载脂蛋白B(apo B)复合脂蛋白,具有显着的动脉粥样硬化潜力。[14]

几项研究表明,即使他们的血清肌酐水平在正常范围内,肾功能受损的患者甘油三酯的浓度也会升高。[15],[16],[17]血脂异常不仅是继发于肾脏疾病的证据,以前在双色球基本走势图表图专家患者中。无论是肾小球滤过率正常还是升高,在1型和2型双色球基本走势图表图专家患者的白蛋白尿初期都存在不利的脂质分布。[18],[19]总胆固醇,VLDL, 1型双色球基本走势图表图专家患者的LDL胆固醇和甘油三酸酯随白蛋白排泄率的升高而升高。此外,低密度脂蛋白的质量和致动脉粥样硬化的致密小密度脂蛋白颗粒增加,这与血浆甘油三酸酯浓度有关。[20],[21]

双色球基本走势图表图专家性肾病会引起胰岛素抵抗,进而促进肝脏VLDL的产生。[14],[22],[23]因此,可以假设胰岛素抵抗驱动的VLDL过量生产显着促进了高甘油三酯血症的发展。 CKD患者。

另外,在双色球基本走势图表图专家性肾病中HDL水平倾向于降低,伴随其组成的不利改变。在非双色球基本走势图表图专家人群中,具有微量白蛋白尿的个体表现出相似的脂质异常[24]。

 血脂异常如何影响肾脏生理?



长期以来,人们一直认为高脂血症会导致肾脏损伤并促进肾脏疾病的进展。[25]在双色球基本走势图表图专家患者中甚至在出现微量白蛋白尿之前就已经观察到肾脏疾病进展的预测症状。 Ravid等[26]在前瞻性研究中对574名2型双色球基本走势图表图专家和肾功能正常的患者进行了基线研究。证明高胆固醇水平与微量白蛋白尿以及心血管事件的发生率显着相关。

已经有许多观察性研究表明,脂质异常与普通人群的肾功能下降有关。尚不确定是脂质异常导致肾功能下降,还是肾功能受损或蛋白尿本身引起脂质异常和肾功能下降。 Samuelsson等[27]证实富含甘油三酸酯的载脂蛋白B脂蛋白与非双色球基本走势图表图专家CKD患者的进展速度之间存在很强的相关性。 Muntner等人[28]随后显示,基线时HDL胆固醇低和高甘油三酯血症的个体肾功能丧失的风险较高。这项研究的所有参与者(社区中有12728名动脉粥样硬化风险的参与者)的男性肌酐水平为2 mg / dL,女性肌酐水平为1.8 mg / dL,这表明高甘油三酯血症在轻度双色球基本走势图表图专家的发作中起作用肾功能不全。一项对297名1型双色球基本走势图表图专家患者的前瞻性研究证实,甘油三酯水平高是肾脏疾病的独立预测因素。[29]

在一般人群中,CVD的传统危险因素中值得注意的是血脂异常。几项观察性研究表明,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇值是心血管疾病发病率和死亡率的两个最重要的独立预测因子。[30]另外,众所周知,肾功能受损的患者脂蛋白代谢表现出明显的改变,以其最晚期的形式,可能导致严重的血脂异常。然而,这些改变在患有CKD的个体的动脉粥样硬化的发病机理中所起的确切作用仍存在争议。

 脂质代谢异常的机制



脂质异常在肾损伤的发病机制中的作用仍是一个研究问题。进行性肾衰竭,特别是与蛋白尿有关的肾衰竭,伴有脂蛋白转运异常。这种异常模式是几种致病机制的基础。首先,尿蛋白的丢失会刺激肝脏增加LDL的合成。蛋白尿和由此产生的低白蛋白血症可能导致3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶上调,从而导致高胆固醇血症。[31]相反,低HDL导致HDL-3不能成熟为富含胆固醇的HDL-2,这是由于该酶异常尿流失所致的卵磷脂-胆固醇酰基转移酶缺乏引起的。[31]

脂质引起的肾损伤的一些可能机制如下:

血清脂质水平异常会增加肾小球系膜细胞的细胞增殖,基质扩增和细胞因子形成。[32],[33]细胞因子形成的增加可能解释了双色球基本走势图表图专家肾病患者肾小管和肾小球中巨噬细胞和泡沫细胞的浸润。 [34]对多种动物模型的研究表明,高胆固醇血症会加速肾脏疾病的进展。[35]高脂饮食会导致大鼠巨噬细胞浸润和泡沫细胞形成,从而导致肾小球硬化[36],[37]高脂血症会促进单核细胞[38]和肾小球系膜细胞产生ROS,如超氧阴离子和过氧化氢[38],并可能氧化脂蛋白。氧化的LDL颗粒进一步刺激炎性细胞因子的产生,充当巨噬细胞和T淋巴细胞的趋化因子,并增加足细胞,内皮细胞和系膜细胞的凋亡。[39]它们还会引起血管活性物质的产生增加,以及血管扩张剂(例如前列环素和一氧化氮)的减少,从而导致血管收缩剂(例如血管紧张素II,内皮1和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1))的血管收缩增强。 。这种作用具有重大的血管和肾脏后果。[40]因此,高血压和血脂异常可能协同作用,彼此促进'对肾脏的不利影响。氧化应激以及由此增加的ROS生成,对这些慢性退化过程做出了重要贡献。这些观察和Orchard等人的最新研究[41]。提示胰岛素抵抗可能先于双色球基本走势图表图专家肾病并在与之相关的血管损伤中起作用。

 氧化应激如何引起肾脏损害?



双色球基本走势图表图专家患者罹患大血管和微血管并发症的可能性增加2至4倍。此外,与非双色球基本走势图表图专家患者相比,双色球基本走势图表图专家患者的动脉粥样硬化发展较早,并且进展更快,这意味着双色球基本走势图表图专家患者的预后较差,发病率和死亡率较高。[42]微血管损伤主要针对两个主要器官,即眼和肾。它的常见表现包括双色球基本走势图表图专家性视网膜病和肾病,它们分别是大多数发达国家的失明和ESRD的主要原因。[43],[44],[45]

氧化应激被定义为破坏ROS产生与保护性抗氧化防御系统之间的平衡。[46]高血糖症产生的氧化应激会增加ROS的产生,从而导致各种氧化还原敏感细胞信号分子的活化和细胞毒性物质的产生。其次是细胞功能障碍和损伤,最终导致双色球基本走势图表图专家的微血管和大血管并发症。[22],[47],[48]

缺氧缺血性损伤,炎症,细胞凋亡和细胞死亡的级联反应导致抗氧化功能受损。[49] ROS会增加细胞膜脂质的过氧化作用以及蛋白质的氧化作用,从而产生蛋白质的羰基衍生物,从而在CKD患者中产生高水平的MDA,这是长期慢性疾病中氧化应激的暗示特征。[50]

ROS是一类分子,包括分子氧及其衍生物,超氧阴离子(O2−),羟基种族(HO·),过氧化氢(H2O2),过亚硝酸盐(ONOO−),次氯酸(HOCl),一氧化氮(NO)和脂质自由基。许多ROS具有不成对的电子,因此被视为自由基。在超过各种内源性抗氧化防御机制后,过量的ROS会氧化各种组织生物分子,例如DNA,蛋白质,碳水化合物和脂质,这种钙质状态通常被称为氧化应激。[51],[52],[53] ],[54]

 氧化应激诱导的肾脏损害的机制



提出了四个主要假设来解释高血糖症引起的双色球基本走势图表图专家微[55]和大血管并发症[图2]。{图2}

多元醇途径通量

醛糖还原酶(醛糖醇:NAD [P]+1-氧化还原酶,EC 1.1.1.21)是多元醇途径中的第一个酶。它是一种胞质单体氧化还原酶,催化NADPH依赖性的各种羰基化合物(包括葡萄糖)的还原。这些包括山梨醇诱导的渗透压+ and K +)ATPase活性,增加胞质NADH / NAD+,并降低胞质NADPH。山梨糖醇不易在细胞膜上扩散,最初提示这会导致微血管细胞渗透性损害。[55]使用NADPH作为辅因子,醛糖还原酶将ROS产生的醛还原为非活性醇,葡萄糖还原为山梨糖醇。在醛糖还原酶活性足以耗尽还原型谷胱甘肽(GSH)的细胞中,氧化应激会增强。山梨醇脱氢酶使用NAD将山梨醇氧化为果糖+ as a cofactor.[55]

细胞内形成高级糖基化终产物

在双色球基本走势图表图专家性视网膜血管[56]和肾小球[57]中发现晚期糖基化末端(AGEs)数量增加。 AGEs可能是由于细胞内葡萄糖自动氧化为乙二醛,[58] Amadori产物分解为3-脱氧葡糖酮,以及3-磷酸甘油醛和磷酸二羟基丙酮裂解为甲基乙二醛而引起的。[59]细胞内AGE前体的产生通过三种一般机制破坏靶细胞。首先,被AGEs修饰的细胞内蛋白的功能发生了改变。其次,AGE前体修饰的细胞外基质成分与其他基质成分以及细胞上基质蛋白(整联蛋白)的受体异常相互作用。

第三,由AGE前体修饰的血浆蛋白与内皮细胞,肾小球膜细胞和巨噬细胞上的AGE受体结合,从而诱导受体介导的ROS产生。

ROS和一氧化氮在病理生理条件下反应,生成三氧化二氮和过氧亚硝酸盐。这两种有毒的反应性氮物种会破坏细胞成分(蛋白质,膜,核酸),导致染色体发生变化,从而改变细胞功能和细胞死亡。[60]

蛋白激酶C

高血糖诱导的血流和通透性异常,以及蛋白激酶C(PKC)的激活通过诱导转化生长因子-β双色球基本走势图表图专家大鼠的系膜细胞[61]和肾小球中的纤连蛋白1和纤溶酶IV型胶原[62]。这种作用似乎是通过抑制PKC产生的一氧化氮来实现的。[63]高血糖诱导的PKC激活也与纤溶抑制剂PAI-1的过表达有关,[64]坏死因子-k的激活β在培养的内皮细胞和血管平滑肌细胞中[65],[66]以及各种与膜相关的NAD(P)H依赖性氧化酶的调节和激活。高血糖可诱导血管和肾细胞(包括肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞)中的ROS产生。 ROS的产生增加,导致内皮功能障碍,血管壁增厚和病变形成,从而在血管功能和肾脏结构的逐步恶化中发挥关键作用。[67]

六胺途径

在该途径中,将6-磷酸果糖从糖酵解中转移出来,为需要UDP-N-乙酰氨基葡萄糖的反应(例如蛋白聚糖合成和O-连接糖蛋白的形成)提供底物。因此,高血糖激活己糖胺途径可能会导致基因表达和蛋白质功能的许多变化,共同导致双色球基本走势图表图专家并发症的发生。

 脂质异常的协会诱导慢性肾脏疾病中活性氧的形成



脂质代谢异常会诱导巨噬细胞和肾小球系膜细胞产生ROS。这些可能会氧化脂蛋白,并且这些改变的脂蛋白已经存在于肾小球和间质区域。[68]肾小球膜和肾小管细胞暴露于多种因素(包括血管紧张素II和PAI-1)时,会产生ROS,尤其是超氧化物。[69]氧化的低密度脂蛋白已被证明可以刺激炎症和纤维化细胞因子的产生,并引起细胞凋亡的增加。[70]这些修饰的脂蛋白还会增加ROS的产生,脂质过氧化产物可能会导致内皮损伤,并可能参与LDL的强烈氧化修饰。[71]这也导致动脉粥样硬化的发展和肾小管的损害。[72]脂蛋白可能通过细胞因子,ROS等介质和血液动力学变化刺激肾小球和肾小管间质损伤。[73]

 预防肾脏损害的进展



所有血脂水平升高的患者均应接受降脂饮食治疗,这可有效降低肾病综合征患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。[74]然而,饮食不能完全纠正脂质异常,并且经常需要与饮食一起使用降血脂药物。 HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)可有效降低肾病综合征患者的总胆固醇和LDL胆固醇水平以及TG水平。[75]因此,尽管长期服用多种抗氧化剂饮食抑制了大鼠早期双色球基本走势图表图专家性视网膜病的发展,[75]并且维生素C改善了双色球基本走势图表图专家患者的内皮依赖性血管舒张,[76],[77],[78]低剂量的维生素E未能改变双色球基本走势图表图专家患者发生心血管和肾脏疾病的风险。[77],[78]降脂药和肾素阻断剂的联合作用–血管紧张素系统对肾预后的影响尚需进一步研究。

建议成人CKD治疗以下生活方式的改变:

饮食(包括在营养师的建议下包括新鲜水果)身体活动(定期运动)戒酒和吸烟。

 结论与该领域的新进展



血脂异常是CKD的非常常见的并发症。甚至在CKD的早期阶段,脂蛋白代谢的紊乱就很明显,并且通常遵循与肾功能恶化平行的下坡过程。尽管血脂以外的许多因素都可能导致CKD患者的高心血管事件发生率,但血脂异常可能起主要作用。[76] [77] [78]早期流行病学研究表明,高胆固醇水平可能对血液透析有利的患者最容易混淆。 CKD患者脂蛋白代谢中观察到的严重紊乱通常会导致高甘油三酯和低HDL-C水平。 CKD患者的CVD风险大大增加,脂质评估和治疗模块是他们护理的重要方面。尽管他汀类药物在CKD病例和肾脏移植患者的1-4期有明显益处,但对于慢性透析患者似乎没有明显益处,这可能是因为可能存在其他危险因素。尽管如此,我们认为脂质可能代表着一种有用的临床工具,不仅可以识别出具有较高CVD风险的患者,而且可以评估肾脏疾病的发展和进程。

财政支持和赞助

零。

利益冲突

没有利益上的冲突。

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