丹红对肾小管间质纤维化的保护作用与抑制血管紧张素Ⅱ和转化生长因子有关β 在肾脏

王成军; 沉应静; 陈凯; 包晓荣

doi:10.4103 / 2394-2916.187792

血管紧张素II, 丹红, 转化生长因子％26＃946;, 肾小管间质纤维化, ">

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来源文章

年：2016 | 卷：3 | 问题：3 | 页：84-91

丹红对肾小管间质纤维化的保护作用与抑制血管紧张素Ⅱ和转化生长因子有关 β 在肾脏

王成军, 沉应静, 陈凯, 包晓荣
复旦大学附属金山医院肾内科，上海

网络发布日期

2016年8月4日

通讯地址:
包晓荣
上海市金山龙航路1508号
中国

支持来源： 没有， 利益冲突： 没有

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DOI： 10.4103 / 2394-2916.187792

Abstract

背景与目标： 肾间质纤维化（TIF）是慢性肾脏疾病（CKD）发展为终末期肾脏疾病的常见途径，目前仍然缺乏有效的预防药物，即使合成化学药物也取得了重大进展。因此，本研究旨在探讨丹红（丹参的活性成分）的作用。丹参和红花红花）在CKD早期采用单侧肾切除动物模型的TIF上）。 材料和方法： 将40只Sprague-Dawley双色球基本走势图表图专家随机分为四组（每组 n = 10）：A，控制； B，CKD； C，CKD + 丹红；和D，CKD +洛沙坦。在A和B组中，双色球基本走势图表图专家用生理盐水处理12周。在C组和D组中，分别用丹红（8 mL / kg /天）和氯沙坦（20 mg / kg /天）治疗双色球基本走势图表图专家。血管紧张素II（Ang II）和转化生长因子（TGF-β通过免疫组织化学技术和酶联免疫吸附测定法测定肾脏中的α）。分析了与TIF相关的指标之间的关系。使用SPSS软件收集和分析数据。 结果： The concentrations of Ang II 和转化生长因子β in renal cortex homogenate, 转化生长因子β与未使用丹红治疗的CKD双色球基本走势图表图专家相比，丹丹治疗的肾脏皮层组织中有1个阳性区域，且半定量肾病理学评分明显降低。 结论： 丹红 has a protective effect on TIF in CKD rats, similar to losartan, may through a series of approach including suppression of Ang II 和转化生长因子β in kidney.

关键字： 血管紧张素II，丹红，转化生长因子β，肾小管间质纤维化

如何引用本文：
王春杰，沉玉洁，陈科，包雪荣。丹红对肾小管间质纤维化的保护作用与抑制血管紧张素Ⅱ和转化生长因子有关 β 在肾脏。 J Integr Nephrol Androl 2016; 3：84-91

如何引用此URL：
王春杰，沉玉洁，陈科，包雪荣。丹红对肾小管间质纤维化的保护作用与抑制血管紧张素Ⅱ和转化生长因子有关 β 在肾脏。 J Integr Nephrol Androl [在线在线] 2016 [引用 2021年1月29日]； 3：84-91。可从： http://www.topworldnet.com/text.asp?2016/3/3/84/187792

Introduction

先前的研究表明，以单核细胞和巨噬细胞浸润，肾小管萎缩和成纤维细胞增殖/分化，细胞外基质蓄积和最终TIF为特征的肾小管间质纤维化（TIF）是慢性肾脏病（CKD）的最重大后果，最终导致了这种疾病阶段的肾脏疾病。 ^[1],[2] 因此，引起人们广泛的兴趣来了解TIF的病理机制并寻找有效延迟或改善CKD进展的药物。许多研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度活化和转化生长因子β (TGF-β）可能会在此过程中发挥关键作用。 ^{[3],[4],[5],[6]} 为了改变这种复杂的状态，越来越多的研究集中在天然药物如丹红上，丹红是一种中草药复方制剂的提取物，其中含有丹参和红花红花, ^[7] 由于它们通过同时击中不同的靶标而具有广泛的抗纤维化作用，因此被广泛用于心血管，肝和肺疾病的治疗，并被证明是有效的 ^{[1],[8],[9],[10]} 包括改善内皮功能， ^[11] 抑制RAAS， ^[12] 和抗纤维化。 ^[13] 然而，是否可以缓解CKD仍不清楚。因此，本研究旨在通过单侧肾切除动物模型研究丹红对CKD早期的TIF的影响。

材料和方法

试剂和抗体

丹红，氯沙坦钾（用作阳性对照）， ^[14],[15] 生理盐水和生理盐水分别从步昌制药有限公司（中国山东菏泽），长江制药有限公司（中国四川都江堰）和百特医疗保健有限公司（中国上海）购买，分别。血管紧张素II（Ang II）和TGF-β的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒β从南京建城生物工程学院（中国江苏南京）购买。糖原，六己胺银和纤维结缔组织的染色试剂盒由乐昌医疗试剂技术有限公司（中国上海）提供。转化生长因子β1抗体由圣克鲁斯生物技术公司（美国加利福尼亚州圣克鲁斯）提供。标记为第二抗体的山羊抗兔IgG-HRP由上海百宝生物技术有限公司（中国上海）提供。

建立早期慢性肾脏病动物模型和参与者小组

从复旦大学附属公共卫生临床中心实验动物中心（中国上海）获得的40只体重160-180 g，6周大的雄性Sprague-Dawley双色球基本走势图表图专家被随机分为四组（每组） n = 10）：A组（对照组，假手术），B组（CKD组，单侧肾切除术），C组（CKD +丹红组）和D组（CKD +氯沙坦组），并放置在标准塑料笼中温度（22°C）带有控制室随意在整个研究过程中，可自由享用标准双色球基本走势图表图专家食物和水。

腹膜内注射5％氯胺酮（100 mg / kg体重）可实现麻醉。然后，将手术区域剃毛，并用75％的酒精清洁胫骨。立即，右肾通过右肋弓下方的腰部纵向切口暴露。随后，进行右囊下肾切除术，而A组的右肾暴露并轻轻地操作，但保持完整。最后，清除手术区域，并切开切口。正常喂养1周后，四组双色球基本走势图表图专家均处于良好状态。之后，C组双色球基本走势图表图专家每天注射丹红（8 mL / kg体重，腹膜内给药），D组双色球基本走势图表图专家口服氯沙坦钾悬浮液（20 mg / 8 mL，20 mg / kg体重，管饲））， ^{[16],[17],[18]} 而A组或B组的双色球基本走势图表图专家在处死前仅每天用相同体积的生理盐水洗胃。在实验过程中，根据体重调整给药剂量，该剂量每周测量一次。 ^[19]

样品采集和指标检测

手术后12周将所有双色球基本走势图表图专家处死，将残余的肾脏切除并解囊以进行组织学和分子免疫组织化学研究。使用贝克曼CX 9生化分析仪（中国上海）对尿液和血液进行生化研究。

肾功能

手术和处死前二十四小时，将所有双色球基本走势图表图专家饲养在代谢笼中。收集尿液以检测尿蛋白（考马斯亮蓝法）；在手术中从心脏将血液收集到非肝素化的试管中，然后通过离心获得血清并将其保存在−70°C用于检测血清肌酐，尿素氮，尿酸，胱抑素C和白蛋白。

还分别使用以下公式计算24小时尿白蛋白排泄率（UAER）和肌酐清除率（Ccr）：

UAER（mg / 24 h）=尿白蛋白（mg / mL) ×24小时尿量（mL）

Ccr（mL / min / kg）=（尿肌酐[μmol/L] ×尿量[mL] /血清肌酐[μmol / L]）/ 1440（min）/（体重[g] / 1000） ^[20]

称量剩余肾脏后，还分别通过以下公式计算肾脏系数和肾脏系数比率：

肾脏系数=肾脏重量/体重

肾系数比＝实验后肾系数/实验前肾系数。

肾皮质匀浆

肾皮质匀浆 was obtained for detection of Ang II 和转化生长因子β (with ELISA).

肾脏组织病理学

8毫米 ³ 处死时从每个肾的皮质中取出楔形物，然后立即浸入固定在10％中性缓冲福尔马林中。经过常规处理后，将石蜡包埋的切片切成薄片（4μm厚），并用苏木精和曙红，高碘酸席夫（PAS）和马森三色染色。在光学显微镜下以遮盖的方式在放大倍数为的条件下观察到病理变化。×由两名病理学家组成的200光学显微镜对所有人群均无视。肾小球，肾小球基底膜（GBM）和肾小管间质的损伤评估采用以下所述的半定量评分。 ^[21],[22]

通过检查PAS染色切片中的15个肾小球来评估肾小球损伤。每个肾小球分为正常（0），轻度肾小球损害或硬化（1，病变包括肾小球系膜基质和/或透明性增生，并伴有局部粘连<25％的肾小球簇），中度硬化（2，病变占肾小球簇的25-49％），重度硬化（3，病变占肾小球簇的50-75％）或整体硬化（4，病变占76-100肾小球簇的百分比）。

GBM损伤通过检查高碘酸二甲胺六胺银染色切片中的10个肾小球来评估。每个肾小球分为正常（0），轻度GBM损伤（1，大体正常肾小球，肾小球毛细血管loop稍扩张，僵硬，GBM中的液泡以及上皮细胞下的微小沉积物），中度GBM损伤（2，弥散性增厚GBM ，尖峰和上皮细胞下方尖峰周围的颗粒性嗜酸性沉淀物）或严重的GBM损伤（3，不规则和海绵状GBM的加厚更严重，肾小球系膜增生和硬化或节段性或整体性肾小球硬化）。

通过检查Masson染色切片的皮层中的15个小管间质区域来评估小管间质损伤。每个视野均分为正常（0），轻度肾小管间质损伤（1，间质性炎症和纤维化区域，肾小管萎缩和占型的扩张区域）<25％的野外），中度损伤（2，病灶面积占野外25-49％）或重度损伤（3，病灶占野外50-100％）。

通过平均分配给所有肾小球，GBM或肾小管区域的得分，分别计算三种（小球，GBM和肾小管间质）损伤的平均得分。总分是前三个（肾小球，GBM和肾小管间质损伤）得分的总和。

转化生长因子β免疫组化技术检测肾脏组织中1个。选择每张玻片上没有肾小球的十个随机且不重叠的视野，以检测积分光密度和总面积的值，并通过JEDA 801D进行表达强度计算，以积分光密度占总面积的百分比表示病理显微镜图像分析系统版本1.0。

统计分析

所有统计分析均使用社会科学统计软件包11.5版（SPSS Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）进行。简而言之，通过Shapiro-Wilk检验确定的具有正态分布和方差均匀性的连续数据表示为平均值±标准偏差（x^- ±s），在分析之前对数具有异常分布或方差同质性的变量进行对数转换，如果满足上述条件，则视为正态分布。使用单因素方差分析（单向）比较多组数据。所有所有测试均使用Bonferroni校正进行校正。如果图显示线性关系，则使用单因素线性相关分析来探索检查的连续变量与参数分布之间的关联。 P<0.05被认为具有统计学意义。

Results

早期慢性肾脏病动物模型和肾功能

A组没有观察到明显的病理变化 [图1]无肾小球硬化症，鲍曼氏囊上皮细胞坏死，肾小管间质无肾小管或小血管病变，很少见明显纤维化，但轻度肾小球系膜细胞增生，系膜基质增加，系膜面积增宽，伴或不伴粘着斑和透明变性B组的毛细血管意外挤压，GBM增厚，肾小管扩张，有时蛋白沉积在其中，炎性细胞意外渗入肾小管间质 [图1]e-h。 C组病变 [图1]i-l和D [图1]m-p甚至比A组低 [图1]。同时，四组的尿量，血浆白蛋白，血清肌酐和尿酸无差异，但UAER和胱抑素C [表格1]。此外，单侧肾切除双色球基本走势图表图专家的实验后肾脏重量，实验后肾脏系数，肾脏重量比和肾脏系数比均高于未受干扰的肾脏。以上所有结果均符合早期CKD的特征[P< 0.05, respectively, [表格1].

图1：分别用A，B，C和D组的苏木精和曙红，高碘酸-席夫，高碘酸二甲胺银和Masson染色的肾病理学照片。（a-d）在A组（u200）中未观察到明显的病理变化。（e-h）B组肾脏显示肾小球系膜细胞增生，系膜面积增宽（e-g）；肾小球系膜基质随着粘着斑和透明质变性的增加而增加，毛细血管腔被意外挤压（f），肾小球基底膜弥漫性增厚（g）；肾小管上皮细胞总体组织良好，而肾小管扩张（e，f和g），有时蛋白在其中扩散（f和h），许多炎症细胞浸润于小管间质（e和h），甚至出现明显的纤维化（h）（e200）。（i-l）C组肾脏显示轻度肾小球系膜细胞增生，肾小球系膜面积增宽（i-k），肾小球系膜基质增加而无局灶性粘连或透明质变性，毛细血管意外挤压（j）和肾小球基底膜增厚（k）;肾小管上皮细胞组织良好，轻度的肾小管扩张，无蛋白铸模，小管间质（i和l）意外发炎细胞浸润，罕见的明显纤维化（h）（h200）。（m-p）通常，D组的肾脏显示出与C组相似的病变

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表1：四组双色球基本走势图表图专家的肾脏重量，肾脏系数和肾功能

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肾脏病变的半定量组织学评分

此外，为了评估每组的肾脏病变，估计了肾小球硬化，GBM，TIF和总分的半定量组织学评分。结果表明，单侧肾切除双色球基本走势图表图专家（B，C和D组）的所有评分均显着高于未受肾脏干扰的双色球基本走势图表图专家（A组）的所有评分。 C组和D组的所有这些分数均低于B组[P< 0.05, respectively, [表2].

表2：四组双色球基本走势图表图专家的半定量组织学评分

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与内皮功能和肾小管间质纤维化有关的指标

Ang II 和转化生长因子β肾皮质匀浆和TGF- β肾皮质中有1个阳性区域可能是TIF进展的中间标志 [图2] 和 [图3]. The concentrations of Ang II 和转化生长因子β肾皮质匀浆和TGF- βB，C和D组的肾皮质组织中1个阳性区域显着高于A组。相反，C组和D组的这些指标水平明显低于B组和A组。

Figure 2: 与内皮功能和肾小管间质纤维化有关的指标 of rats in four groups. Ang II = 血管紧张素II; 转化生长因子ƒÀ=转变增长因子

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图3：免疫组织化学显示转化生长因子1。 B组（R）的肾脏显示出比其他三组更多的阳性信号（棕褐色区域）

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与肾脏病变，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和肾小管间质纤维化有关的指标之间的相关性

The total score had positive correlations with the concentrations of Ang II 和转化生长因子β in renal cortex homogenate, 和转化生长因子β肾皮质组织中有1个阳性区域[P< 0.05, respectively, [表3].

表3：单因素线性相关性分析显示变量与总肾脏病理学评分独立相关

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Discussion

It is well known that the kidney's particular susceptibility to fibrosis 和 TIF plays an important role in the aggravating of CKD. Meanwhile, overactivation of RAAS 和 overproduction of 转化生长因子β在CKD患者中普遍存在，会导致TIF和肾功能损害。 ^{[3],[4],[5],[6]} 一个可能的解释可能是RAAS与TGF-β：（1）肾小球血流动力学改变可以激活RAAS和TGF-β。（2）在肾小管间质损伤和组织灌注不足中，TGF-β它从近肾小球细胞释放出来，并可能与Ang II协同作用，以加重血管收缩。（3）RAAS的成分同时刺激TGF-的产生β和纤溶酶原激活剂抑制剂，然后刺激基质蛋白合成，抑制基质降解和增强整合素表达，从而促进基质组装，导致基质蓄积和肾功能衰竭。当损伤复发或持续时，肾素-血管紧张素系统（RAS）与TGF-β引起持续激活，可能导致慢性高血压和进行性组织纤维化，从而导致器官衰竭。因此，RAAS与TGF-β具有重要的临床意义。如果要真正预防进行性纤维化疾病，而不是仅仅延迟治疗，则可能需要使用这种药物或组合药物。目前合成化学药物的研究已取得重大进展。即使降压药物剂量的血管紧张素1型受体阻滞剂也可以显着抑制纤维化。而将任何药物的剂量增加到通常比其抑制剂量大的剂量只能减少TGF-β约50％仅Ang II阻断剂不足以阻止肾纤维化。因此，传统中草药，特别是丹红及其有效成分，由于其广泛的药理作用，变得非常引人注目。因此，我们的研究是研究丹红对早期CKD动物模型中TIF的影响。

我们的研究表明，残余肾脏的代偿性肥大伴有导致肾功能降低的病理变化，例如尿蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平升高，是公认的。这种现象符合早期CKD的特征。以上结果表明成功建立了具有轻度肾脏病变的早期CKD动物模型。此外，CKD双色球基本走势图表图专家的组织学损害的严重程度，所有组织学评分，尿蛋白水平和血清胱抑素C均显着高于肾脏不受干扰的双色球基本走势图表图专家。丹红治疗可以改善这种不良状况，其肾保护作用与氯沙坦相似。

丹红是中药S. miltiorrhiza和Carthamus tinctorius的复合制剂在临床上已广泛应用于治疗冠心病和缺血性脑病。我们的数据表明Ang II和TGF-β肾皮质匀浆和TGF- βB，C和D组的肾皮质组织中1个阳性区域显着高于A组。相反，C和D组的这些指标均显着低于B组。以前的研究表明，共定位肾素和TGF-β肥厚性近肾小球上皮细胞为RAS和TGF-β之间的显着协同调节提供了解剖学基础β. ^[23] Even when sclerosis is not present in early CKD, it was seen that marked elevations of angiotensinogen mRNA colocalized with 转化生长因子β mRNA在肾小球内皮细胞中。 Furthermore, study confirmed that 转化生长因子βmRNA与纤维化基质成分层粘连蛋白和纤连蛋白共定位。 ^[24] 因此，归因于Ang II的纤维化作用实际上是由TGF-β刺激血管平滑肌细胞和肾小球系膜细胞的收缩，然后刺激趋化性肾脏间质单核细胞/巨噬细胞清创病变和成纤维细胞，开始基质合成。当损伤复发或持续时，单核细胞/巨噬细胞和成纤维细胞的增殖以及纤维化将持续进行。此外，有证据表明RAS和TGF-β互相表达对方的表情。因此，在损伤反应应该已经终止之后，肾脏中的这种相互作用可以使两个系统长时间保持激活。这种持续的活动将导致进行性纤维化。在我们的研究中，线型相关性分析显示，总肾脏病理学评分与Ang II和TGF-β正相关。β肾皮质匀浆和TGF- β1在肾皮质组织中。结果，我们认为TIF的显着改善有助于丹红，从而抑制了RAAS的激活和TGF-β的表达。β。这与以前的研究结果一致，后者显示丹红及其有效成分可显着下调肾素和Ang II的水平，并抑制TGF-β. ^{[12],[13],[25],[26],[27]}

此外，内皮作为重要的内分泌器官可以分泌许多活性物质，包括Ang II，并在心血管系统中起重要作用。同时，由于其大量的毛细血管s和具有特殊功能的近肾小管，肾脏可以被认为是血管系统的重要组成部分，并且在调节血管功能中起着至关重要的作用。流体剪切应力已被证明可以激活RAS和TGF-β在肾小球内皮细胞中。 ^{[28],[29],[30]} Ang II可能通过激活血管平滑肌细胞的NADPH氧化酶来促进氧化应激损伤，从而增加活性氧（ROS）的合成。转化生长因子β1可能促进许多细胞因子在肾小球系膜细胞中的表达，包括血管内皮生长因子。先前的研究表明，丹红的活性成分如丹酚酸A，丹酚酸B，丹参酮IIA，羟基红花黄A和红花黄B可以通过抑制磷酸化STAT5和磷酸化STAT5的表达来减轻Ang II引起的内皮功能障碍。 Akt（473）， ^[31] 并上调Bcl-2表达，从而减弱ROS的产生， ^[32],[33] 增强缺氧细胞中的SOD活性并降低MDA， ^[34] 从而减轻氧化应激， ^[35] 减少钙超载，保持线粒体的结构和功能，并依次抑制细胞凋亡， ^[36] 然后缓解炎症细胞浸润，内侧平滑肌细胞增殖和迁移， ^[37] 防止成纤维细胞增殖和基质积累。 ^[38],[39] 因此，我们认为丹红抗TIF的作用还可能是通过同时击中不同的靶标而对内皮具有广泛的保护作用。

Conclusions

通过单侧肾切除术在我们的研究中成功建立了早期CKD动物模型。通过该模型，我们发现丹红对CKD双色球基本走势图表图专家的TIF具有保护作用，类似于氯沙坦。此作用可能与抑制Ang II和TGF-β在肾脏组织中。如此独特的性能使丹红成为预防和治疗TIF的极佳候选者。此外，该研究可为理解中草药的药理效力提供有用的见解。

财政支持和赞助

零。

利益冲突

没有利益上的冲突。

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